亨廷顿病小鼠模型中的认知损伤与症状前期运动能力及 CAG 重复次数相关

亨廷顿病（HD）是一种进行性神经退行性疾病，由亨廷顿蛋白（HTT）基因中扩增的 CAG 重复序列所致。该疾病以运动障碍为特征，同时还表现出人格改变，包括冷漠和攻击性，以及认知功能下降。尽管大多数 HD 动物模型已针对运动缺陷进行了验证，但对于其他行为功能改变的认识仍较为有限。在本研究中，我们开展了一项纵向研究，以分析一种 HD 敲入小鼠模型的行为表型；该模型在小鼠亨廷顿蛋白基因中插入了含有 140 个 CAG 重复的鼠/人嵌合 exon 1。我们特别关注敲入小鼠认知损伤的起始时间，以及运动活动、焦虑和认知等多种行为功能的变化是否在个体水平上存在相关性。我们的数据表明，雌性和雄性敲入小鼠均表现出体重下降、新奇环境诱导的活动减少以及远期空间记忆提取能力受损。然而，其社会行为、工作记忆和短时记忆未受影响。在敲入小鼠内部，开放场活动水平较低与较差的远期记忆表现相关。此外，CAG 重复长度与运动活动和空间记忆呈负相关，表明重复扩增程度越大，行为损害越严重。这些发现揭示了敲入小鼠首先出现早期情感性改变，随后出现选择性的长期记忆和运动缺陷，支持该模型作为研究 HD 前驱期及重复长度依赖性疾病变异的有用平台。

亨廷顿病（Huntington's disease，HD）是一种进行性神经退行性疾病，由亨廷顿蛋白（huntingtin，HTT）基因中扩增的CAG重复序列所致。该疾病以运动障碍为特征，同时还表现出人格改变，包括冷漠和攻击性，以及认知功能下降。尽管大多数HD动物模型已在运动功能缺陷方面得到验证，但对于其他行为功能改变的了解仍较为有限。在本研究中，我们开展了一项纵向研究，以分析一种HD敲入小鼠模型的行为特征；该模型在小鼠亨廷顿蛋白基因中插入了含有140个CAG重复序列的嵌合小鼠/人源外显子1。我们特别关注敲入小鼠认知损害的起始时间，以及运动活动、焦虑和认知等多种行为功能的变化是否在个体水平上存在相关性。我们的数据表明，雌性和雄性敲入小鼠均表现出体重下降、新异性诱导的运动活动减少以及远期空间记忆提取能力减退。然而，社会行为、工作记忆和短期记忆未受影响。在敲入小鼠内部，旷场活动水平较低与较差的远期记忆表现相关。此外，CAG重复长度与运动活动和空间记忆呈负相关，这表明重复扩增程度越大，行为损害越严重。这些发现揭示了敲入小鼠早期的情感性改变，随后出现选择性的长期记忆和运动功能缺陷，支持该模型作为研究HD前驱期及重复长度依赖性疾病变异的有用平台。

📄 原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.07.17.738914v1?rss=1

🏷️ 亨廷顿病 CAG重复扩增 认知损伤 小鼠模型 空间记忆 运动行为