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甘氨酸N-甲基转移酶（glycine N-methyltransferase，GNMT）是调控S-腺苷甲硫氨酸（S-adenosylmethionine，SAM）水平的关键调节因子，在代谢功能障碍相关脂肪性肝病（metabolic dysfunction-associated steatotic liver disease，MASLD）和肝细胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）患者中，其表达均呈下调。在低脂饮食喂养的小鼠中，敲除GNMT可诱导肝脂肪变性，并进一步进展为HCC。这一过程伴随着SAM水平升高，以及三羧酸（tricarboxylic acid，TCA）循环中间产物从糖异生途径分流至其他支持脂质积累和肿瘤发生的生物合成通路。 本研究旨在检验在饮食诱导性肥胖的GNMT敲除（KO）小鼠中，这种代谢重塑是否持续存在，并确定肝脏病理生理改变和代谢失调是否依赖于SAM升高。为此，研究者给GNMT KO小鼠及其野生型（wild-type，WT）同窝对照喂食高脂对照饮食或高脂限硫氨基酸（sulfur amino acid restricted，SAAR）饮食，以减轻SAM积累。通过在小鼠体内输注2H/13C同位素，定量分析了体内肝脏葡萄糖生成及TCA循环通量。研究还结合代谢组学、呼吸测定和丙酮酸耐量试验，以更全面地解释2H/13C代谢通量分析结果。 KO小鼠表现出来源于TCA循环中间产物的糖异生受损。与此同时，同时依赖SAM和TCA循环中间产物的代谢通路相关代谢物升高，表明肝脏多胺周转、转硫作用以及从头脂质生成增强。重要的是，SAAR可阻止SAM升高、相关代谢失调，以及肝脂肪变性和HCC的发生。 总之，这些实验结果表明，在饮食诱导性肥胖小鼠中，GNMT缺失以SAM依赖性方式重编程代谢，从而促发肝脂肪变性并推动其向HCC转变。
硫氨基酸限制可防止高脂饮食 GNMT 缺失小鼠中由 S-腺苷甲硫氨酸驱动的肝脂肪变性、肝细胞癌和代谢重塑 | bioRxiv
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硫氨基酸限制可防止高脂饮食 GNMT 缺失小鼠中由 S-腺苷甲硫氨酸驱动的肝脂肪变性、肝细胞癌和代谢重塑
Griffin S Hampton， Andres F Ortega， Cha Mee Vang， Ferrol I Rome， Mickael Goelzer， Louise Lantier， Curtis C Hughey
doi： https://doi.org/10.64898/2026.07.17.738958
Griffin S Hampton 1 明尼苏达大学； 在 Google Scholar 上查找该作者 在 PubMed 上查找该作者 在持有人为作者/资助方，其已授予 bioRxiv 永久展示该预印本的许可。 本作品依据 CC-BY-NC-ND 4.0 国际许可协议发布。
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发布于 2026 年 7 月 22 日。
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Griffin S Hampton， Andres F Ortega， Cha Mee Vang， Ferrol I Rome， Mickael Goelzer， Louise Lantier， Curtis C Hughey
bioRxiv 2026.07.17.738958； doi： https://doi.org/10.64898/2026.07.17.738958
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硫氨基酸限制可防止高脂饮食 GNMT 缺失小鼠中由 S-腺苷甲硫氨酸驱动的肝脂肪变性、肝细胞癌和代谢重塑
Griffin S Hampton， Andres F Ortega， Cha Mee Vang， Ferrol I Rome， Mickael Goelzer， Louise Lantier， Curtis C Hughey
bioRxiv 2026.07.17.738958； doi： https://doi.org/10.64898/2026.07.17.738958
📄 原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.07.17.738958v1?rss=1
🏷️ GNMT缺失 S-腺苷甲硫氨酸 肝脂肪变性 肝细胞癌 代谢重编程 限硫氨基酸饮食