scLEMBAS：单细胞分辨率下信号通路活性的上下文感知建模

细胞通过细胞内信号网络感知并整合细胞外线索，这些网络通过重塑转录因子活性来决定细胞响应。信号活性难以解析：它是非线性的，并且包含广泛的反馈和串扰。此外，相同的扰动会因具体背景而引发显著不同的响应（例如细胞类型、疾病状态和组织微环境），因此相同刺激会在多细胞群体中产生多样化响应。因此，复杂相互作用和背景依赖性响应构成了巨大的组合空间，这就需要借助计算模型。 单细胞扰动响应的计算模型已被证明能够预测细胞响应，但往往在机制解释方面存在局限。先验知识网络为弥合预测能力与可解释性之间的鸿沟提供了一条途径。在此，我们提出了 scLEMBAS，这是一种具备背景感知能力的灰箱神经网络，能够在单细胞分辨率下对信号通路活性进行建模，同时保留机制基础。scLEMBAS 将蛋白质-蛋白质相互作用的先验知识网络编码为循环神经网络，其中可学习的边权重对应于信号相互作用强度。它还通过组合式偏置项捕捉背景以及单个细胞间的变异。对抗性方法使该模型能够回答单细胞反事实问题——即某一特定细胞在不同扰动或不同背景下其转录因子活性将会如何——并且依赖的是机制性信息，而不仅仅是关联性信息。 在涵盖单扰动和多扰动情境的两个 scRNA-seq 数据集中，scLEMBAS 能够准确预测分布外的扰动与背景组合。通过捕捉单个细胞之间的群体变异，该模型能够预测细胞亚型特异性的扰动响应，尽管其本身并不依赖此类标签。除预测之外，scLEMBAS 所学习到的参数也具有生物学可解释性：学习得到的边权重携带了超越网络拓扑结构本身的信息，并能够对虚假相互作用进行“自修剪”，而类别偏置则能够提名与细胞类型特异性扰动状态相关的蛋白质。总体而言，scLEMBAS 使得人们能够定量剖析在特定细胞背景下信号通路活性如何因扰动而被重塑。

hmbaghda{at}mit.edu

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摘要

细胞通过细胞内信号传导网络感知并整合细胞外线索，这些网络重塑转录因子活性以决定细胞响应。信号活性难以解析：其具有非线性特征，并包含广泛的反馈与串扰。此外，同一扰动会因情境不同（如细胞类型、疾病状态和组织微环境）而引发显著不同的响应，因此相同刺激会在多细胞群体中产生多样化反应。因此，复杂相互作用和情境依赖性响应构成了庞大的组合空间，这要求借助计算模型。单细胞扰动响应的计算模型已被证明能够预测细胞响应，但往往在机制洞见方面存在局限。先验知识网络为连接预测能力与可解释性提供了一条路径。持有人为作者/资助方，其已授予 bioRxiv 永久展示该预印本的许可。

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发布于 2026 年 7 月 22 日。

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scLEMBAS：单细胞分辨率下信号通路活性的情境感知建模

Hratch M Baghdassarian ，

Nikolaos Meimetis ，

Olof Nordenstorm ，

Brian Joughin ，

Avlant Nilsson ，

Douglas Lauffenburger

bioRxiv

2026.07.20.739670； doi： https://doi.org/10.64898/2026.07.20.739670

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scLEMBAS：单细胞分辨率下信号通路活性的情境感知建模

Hratch M Baghdassarian ，

Nikolaos Meimetis ，

Olof Nordenstorm ，

Brian Joughin ，

Avlant Nilsson ，

Douglas Lauffenburger

bioRxiv

2026.07.20.739670； doi： https://doi.org/10.64898/2026.07.20.739670

📄 原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.07.20.739670v1?rss=1

🏷️ 单细胞转录组 信号通路建模 灰箱神经网络 扰动响应预测 先验知识网络 反事实推断