结构域交换的前PC1/3结构揭示了内质网输出的构象检查点

前激素转化酶1/3（PC1/3，由PCSK1编码）是一种在神经内分泌细胞中表达的丝氨酸蛋白酶，对于生成胰岛素、胰高糖素样肽-1、促肾上腺皮质激素及其他肽类激素是必需的。PC1/3以酶原proPC1/3的形式合成，在转运至分泌颗粒之前，先在内质网（ER）中经历自催化成熟。然而，自催化成熟如何赋予PC1/3从ER输出的能力仍不清楚。在本研究中，我们解析了未成熟、催化失活的人源proPC1/3S382A的结构，发现其以结构域交换的同源二聚体形式离开ER。这种结构域交换构象使proPC1/3S382A能够补全一个通常在自催化之后形成的保守性钙结合口袋，从而获得从ER输出的能力。通过将该钙结合口袋界定为ER输出的构象检查点，我们的研究结果为PC1/3的成熟机制提供了见解，而这些见解也可能广泛适用于PCSK家族。最后，我们解析的结构还解释了许多有害PCSK1突变所导致的功能后果。

前激素转化酶1/3（prohormone convertase 1/3，PC1/3，由PCSK1编码）是一种在神经内分泌细胞中表达的丝氨酸蛋白酶，其对于生成胰岛素、胰高糖素样肽-1、促肾上腺皮质激素以及其他肽类激素是必需的。PC1/3以前体酶原proPC1/3的形式合成，随后在内质网（ER）中经历自催化成熟，再被转运至分泌颗粒中。然而，自催化成熟如何赋予PC1/3从内质网输出的能力仍不清楚。在本研究中，我们解析了未成熟的、催化失活的人源proPC1/3S382A的结构，发现其以内质网输出形式为结构域交换的同源二聚体。该结构域交换构象使proPC1/3S382A能够补全一个通常在自催化后形成的保守钙结合口袋，从而获得从内质网输出的能力。通过将这一钙结合口袋界定为内质网输出的构象检查点，我们的研究结果为PC1/3的成熟机制提供了新的见解，这些见解可能广泛适用于PCSK家族。最后，我们解析的结构还为许多有害性PCSK1突变所导致的功能后果提供了解释。

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🏷️ PC1/3 内质网输出 结构域交换 酶原成熟 钙结合口袋