用于疾病对齐表征学习的最小基因程序学习|||北京沫之东生物技术有限公司

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在单细胞转录组数据中，识别能够稳健捕捉疾病相关变异、且规模小、可解释性强的基因集合，仍然是生物学解释与后续实验验证中的核心挑战。实践中，常用的差异表达分析方法和基于稀疏性的策略往往会产生庞大且不稳定的基因列表；由于强烈的供体特异性混杂，这些基因列表通常难以在不同患者间实现泛化。我们研究了在真实单细胞 RNA-seq 数据集中，用于重建对供体稳健且与疾病对齐的细胞轨迹的稀疏基因选择问题。我们提出了稀疏线性流形控制（Sparse Linear Manifold Control, SLMC），这是一种实用工作流程：先在去除供体相关变异后定义一个与疾病对齐的评分，再选择表达模式能够重建该评分的最小基因程序。我们重点分析由此得到的重建目标的结构特征，并在符合真实健康数据条件的设定下评估不同选择策略的表现。在涵盖肿瘤学和神经退行性疾病的五个人类单细胞数据集中，我们发现该重建目标表现出显著的边际收益递减现象，这解释了为何简单的贪心选择方法在实践中能够取得良好效果。在严格的供体留出评估下，贪心方法在小规模基因预算条件下始终优于 LASSO，并且仅用 25 个基因就能实现准确重建。总体而言，这些结果表明，谨慎设计目标函数并进行经验性评估，能够为单细胞健康数据中面向疾病对齐表征学习的稳健且可解释的基因选择提供支撑。

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摘要在单细胞转录组数据中，识别能够稳健捕捉疾病相关变异、且规模较小并具有可解释性的基因集合，仍然是生物学解释与后续实验研究中的核心挑战。在实践中，常用的差异表达分析和基于稀疏性的策略往往会产生庞大且不稳定的基因列表；由于强烈的供体特异性混杂，这些基因列表通常难以在不同患者之间实现泛化。

我们研究了在真实单细胞 RNA-seq 数据集中，用于重建对供体稳健且与疾病一致的细胞轨迹的稀疏基因选择问题。我们提出了稀疏线性流形控制（Sparse Linear Manifold Control, SLMC），这是一种实用工作流程：它在去除供体相关变异后定义一个与疾病一致的评分，并选择其表达能够重建该评分的最小基因程序。我们重点关注所得重建目标的结构诊断，并在真实健康数据条件下评估不同选择策略的表现。

在涵盖肿瘤学和神经退行性疾病的五个人类单细胞数据集中，我们发现重构目标表现出显著的收益递减特性，这解释了为何简单的贪心选择方法在实践中能够取得良好效果。在严格的供体留出评估下，贪心方法在较小的基因预算下始终优于 LASSO，并且仅用 25 个基因即可实现准确重构。综上，这些结果表明，精心设计目标函数并开展经验性评估，能够为单细胞健康数据中面向疾病对齐表征学习的基因选择提供稳健且可解释的方法。

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发布于 2026 年 7 月 22 日。

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