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脑小血管病（cSVD）是阿尔茨海默病（AD）病理中常见的特征。该病理究竟是淀粉样蛋白和tau蛋白积累的晚期后果，还是PSEN1功能障碍的早期直接效应，长期以来尚未明确。我们发现，由presenilin 1（PSEN1）E280A突变导致的家族性阿尔茨海默病（FAD）中，这一病理更为严重。这些病例呈现出独特的蛋白质组学特征，与病理学特征相关；相较于额叶皮层（FC），在枕叶皮层（OC）中失调更为显著，并以多种参与细胞外基质（ECM）和RNA相关过程的失调蛋白为特征。该蛋白质组学指纹与异常的胶原沉积、ECM紊乱以及异常血管生成的特征相关。6月龄、Psen1 E280A突变纯合的转基因敲入小鼠（PSEN1Ki）也表现出类似表型，包括微血管迂曲和蛋白质组学改变。关键的是，这些小鼠既不形成Aβ斑块，也不出现tau缠结，提示共同的微血管和RNA相关改变是PSEN1功能障碍的直接后果，而非淀粉样病理的下游效应。值得注意的是，在FAD和PSEN1Ki小鼠中，失调的RNA相关蛋白网络存在重叠。PSEN1Ki小鼠在2月龄和6月龄时的脑微血管超微结构显示异常的星形胶质细胞足突及层状沉积，提示血脑屏障受损。最后，对AD患者和对照的单核转录组分析显示，散发性和家族性变体中均存在类似的异常星形胶质细胞，但FAD星形胶质细胞表达了蛋白质组学分析中鉴定出的失调基因，如GLUL、APOE和CLU。我们的研究结果提示，cSVD是PSEN1 FAD中的早期病理事件，并由异常的RNA相关过程和星形胶质细胞功能障碍所驱动。
星形胶质细胞驱动的小血管病变是 PSEN1 E280A 家族性阿尔茨海默病的早期、淀粉样蛋白非依赖性特征 | bioRxiv
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星形胶质细胞驱动的小血管病变是 PSEN1 E280A 家族性阿尔茨海默病的早期、淀粉样蛋白非依赖性特征
Jessica Lisa Villalba-Moreno， Yassir El-Amri， Keun-Young Kim， Nelson David Villalba-Moreno， 查看 ORCID 资料， Mohsin Shafiq， 查看 ORCID 资料， Carolina Ortiz-Cordero， Shiwei Wang， Jose Alejandro Ossa， 查看 ORCID 资料， Isaura Suarez-Uribe， Duvan Cardona-Madrigal， Andres Villegas， 查看 ORCID 资料， Markus Glatzel， Susanne Krasemann， Rafael Posada-Duque， 查看 ORCID 资料， Laura L Kiessling， Francisco Lopera， 查看 ORCID 资料， Joseph Arboleda-Velasquez， 查看 ORCID 资料， Raj N. Kalaria， 查看 ORCID 资料， Mark Ellisman， 查看 ORCID 资料， Diego Sepulveda-Falla
doi: https://doi.org/10.64898/2026.07.17.739026
Jessica Lisa Villalba-Moreno 1 阿尔茨海默病分子神经病理学，神经病理学研究所，汉堡-埃彭多夫大学医学中心，20246，德国汉堡； 在 Google Scholar 上查找该作者 在 PubMed 上查找该作者 在持有人为作者/资助方，其已授予 bioRxiv 永久展示该预印本的许可。 本内容采用 CC-BY-NC-ND 4.0 国际许可协议 发布。
返回顶部 上一页 下一页 发表于 2026 年 7 月 22 日。 下载 PDF 补充材料 电子邮件
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📄 原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.07.17.739026v1?rss=1
🏷️ 星形胶质细胞功能障碍 脑小血管病 PSEN1 E280A突变 血脑屏障损伤 细胞外基质重塑 RNA相关过程失调