转谷氨酰胺酶2缺失增强星形胶质细胞对神经元的代谢支持并减轻重复轻度创伤性脑损伤后的亚急性病理变化

轻度创伤性脑损伤（mTBI）是中枢神经系统（CNS）损伤中最常见的形式，通常以持续性神经炎症、代谢失调和氧化应激为特征。重复性损伤会加重这些病理过程，并导致多灶性轴突损伤和长期功能缺陷。尽管mTBI的发病率很高，但促使损伤后恢复或阻碍恢复的细胞机制仍界定不清。在此，我们在先前关于蛋白转谷氨酰胺酶2（TG2）在中枢神经系统损伤中作用的研究基础上进一步拓展，并假设TG2介导的转录调控会限制脑外伤后星形胶质细胞的代谢可塑性，从而损害神经元的能量支持并加重病理结局。我们采用已建立的重复性mTBI重物坠落模型，并对TG2完全敲除小鼠（TG2-/-）和野生型小鼠的TBI病理进行了多参数分析。损伤后28天，与野生型小鼠相比，TG2-/-小鼠在易损白质和默认模式网络（DMN）区域的TBI病理显著减轻，这一结果通过弥散磁共振成像（MRI）、静息态功能MRI和免疫组织化学得以评估。对损伤后28天分离的皮质星形胶质细胞进行整合性表观基因组、蛋白质组和代谢组分析显示，野生型星形胶质细胞存在明显的代谢受限，而TG2-/-小鼠中这一现象显著减轻。该恢复与参与谷氨酸回收、脂质代谢和代谢稳态的基因网络解除抑制相关。总体而言，这些研究为持续性TBI病理所特有的代谢失调提供了新的机制见解，并为评估TG2作为TBI治疗靶点奠定了基础。

轻度创伤性脑损伤（mTBI）是最常见的中枢神经系统（CNS）损伤形式，通常以持续性神经炎症、代谢失调和氧化应激为特征。反复损伤会加重这些病理改变，并导致多灶性轴索损伤和长期功能缺陷。尽管mTBI十分常见，但促进或阻碍损伤后恢复的细胞机制仍未得到充分阐明。在此，我们延续此前关于蛋白转谷氨酰胺酶2（TG2）在CNS损伤中作用的研究，并假设TG2介导的转录调控限制了TBI后星形胶质细胞的代谢可塑性，从而削弱神经元能量支持并加重病理结局。我们采用成熟的重复性mTBI落重模型，并对TG2完全敲除（TG2-/-）和野生型小鼠的TBI病理进行多参数分析。损伤后28天，与野生型小鼠相比，TG2-/-小鼠在易损白质和默认模式网络（DMN）区域的TBI病理明显减轻，这一点通过扩散磁共振成像（MRI）、静息态功能MRI以及免疫组织化学得以评估。对损伤后28天分离的皮质星形胶质细胞进行整合的表观基因组、蛋白组和代谢组分析显示，野生型星形胶质细胞存在显著的代谢受限，而这一现象在TG2-/-小鼠中明显减弱。该恢复与参与谷氨酸循环、脂质代谢和代谢稳态的基因网络去抑制相关。综上，这些研究为持续性TBI病理所特有的代谢失调提供了新的机制性见解，并为评估TG2作为TBI治疗靶点奠定了基础。

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📄 原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.07.16.738974v1?rss=1

🏷️ 转谷氨酰胺酶2 重复轻度创伤性脑损伤 星形胶质细胞代谢 神经元能量支持 白质损伤 表观基因组-蛋白质组-代谢组整合