果蝇脂肪体中的 CLOCK 限制先天免疫并在饮食胁迫下维持存活

衰老和高脂饮食（HFD）都会削弱昼夜节律基因转录的节律性，并促进慢性炎症。衰老与高脂饮食如何相互作用以影响外周分子时钟和昼夜节律行为，仍不明确。利用黑腹果蝇（Drosophila melanogaster），我们表明，衰老和高脂饮食会以累加方式削弱昼夜节律行为，其不利影响共同汇聚于脂肪体（fat body, FB）这一调控全身代谢和先天免疫的组织。通过在小规模、遗传学明确界定的细胞群体中进行纵向体内生物发光记录，我们发现，FB中的分子时钟对衰老和高脂饮食诱导的节律振幅减弱具有独特的易感性；相比之下，时钟神经元中的分子时钟虽随年龄增长而衰退，但对饮食应激具有抵抗性。为检验这种FB时钟衰退的后果，我们特异性地在FB中扰动了核心分子时钟的各个组成成分。我们发现，只有CLOCK（CLK）的扰动会在高脂饮食条件下缩短寿命，而其结合伙伴CYCLE（CYC）或抑制因子PERIOD和TIMELESS的扰动则不会。此外，CLK而非CYC的扰动会上调FB中抗菌肽的表达，削弱行为节律，并抑制运动活动，尽管CLK和CYC的扰动都以相近程度削弱了FB中时钟基因的振荡。综合而言，这些结果表明，FB中的CLK在抑制促炎信号方面具有一种独特作用，且这一作用独立于CYC。我们的发现为理解衰老和高脂饮食等应激因素如何选择性破坏外周代谢时钟，以及个体时钟组分的不同作用提供了见解，并对年龄相关炎症和代谢性疾病具有启示意义。

衰老和高脂饮食（HFD）都会削弱昼夜节律基因转录节律并促进慢性炎症。衰老与高脂饮食如何相互作用以影响外周分子时钟和昼夜节律行为，仍不清楚。利用黑腹果蝇（Drosophila melanogaster），我们表明衰老和高脂饮食会叠加性地削弱昼夜节律行为，并且其不利影响汇聚于脂肪体（fat body, FB）——一种调控全身代谢和先天免疫的组织。通过在小规模、遗传学界定明确的细胞群体中进行纵向体内生物发光记录，我们发现，FB中的分子时钟对衰老和高脂饮食诱导的节律振幅减弱具有独特的易感性，而时钟神经元中的分子时钟则随年龄增长而衰退，但对饮食应激具有抵抗性。为检验这种FB时钟衰退的后果，我们特异性地在FB中干扰了核心分子时钟的各个组成成分。我们发现，只有干扰CLOCK（CLK）会缩短高脂饮食条件下的寿命，而干扰其结合伙伴CYCLE（CYC）或抑制因子PERIOD和TIMELESS则不会。此外，干扰CLK而非CYC会在FB中上调抗菌肽表达、削弱行为节律并抑制运动活动，尽管干扰CLK和CYC都以相近程度削弱了FB中的时钟基因振荡。综合来看，这些结果表明，FB中的CLK在不依赖CYC的情况下具有抑制促炎信号的独特作用。我们的研究结果为理解衰老和高脂饮食等应激因素如何选择性破坏外周代谢时钟，以及个体时钟组分的不同功能提供了见解，并对年龄相关性炎症和代谢性疾病具有启示意义。

📄 原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.07.20.739608v1?rss=1

🏷️ 果蝇脂肪体 昼夜节律 CLOCK蛋白 先天免疫 高脂饮食 衰老