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α-突触核蛋白淀粉样纤维的结构多样性与帕金森病及相关突触核蛋白病的发病机制密切相关。然而，利用重组全长蛋白在体外重现疾病相关纤维构象始终具有挑战性。受Tau蛋白成功截短策略的启发，我们考察了去除α-突触核蛋白无序末端区域（“模糊外被”）是否能够使纤维组装偏向于形成与疾病相关的折叠构象。我们设计了一个由31–100位残基组成的截短构建体，其对应于患者来源帕金森病纤维的结构化核心，并在广泛的pH范围和离子环境下系统筛选了聚集条件。冷冻电子显微镜揭示了四种此前未描述的纤维结构，其中包括已确立的1型和3型多晶型的新亚型，以及一种新的纤维折叠，命名为10型，该构象可在酸性条件下稳定重现形成。观察到10型以两种不同的二聚体组装形式存在（10A和10B），二者共享相同的原纤维丝折叠，但其丝间界面不同。与患者来源的帕金森病多晶型进行结构比较显示，二者在局部上存在相似性，包括纤维核心内保守的β-链组织方式和环区构象，但总体上仍具有明显不同的结构特征。我们的结果表明，基于理性的构建体设计结合系统性的环境筛选，能够重塑α-突触核蛋白的多晶型谱，并促进形成具有疾病相关纤维特征的结构基序。
Alpha-Synuclein（31–100）淀粉样原纤维的冷冻电镜结构揭示了类疾病结构基序，但未能重现帕金森病多晶型 | bioRxiv
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Alpha-Synuclein（31–100）淀粉样原纤维的冷冻电镜结构揭示了类疾病结构基序，但未能重现帕金森病多晶型
Kristina Biedermann，
David Rhyner，
Lukas Frey，
Roland Riek，
Jason Greenwald
doi： https://doi.org/10.64898/2026.07.20.739490
Kristina Biedermann 苏黎世联邦理工学院
David Rhyner 苏黎世联邦理工学院
Lukas Frey 苏黎世联邦理工学院
Roland Riek 苏黎世联邦理工学院
Jason Greenwald 苏黎世联邦理工学院
通讯作者： jason.greenwald{at}phys.chem.ethz.ch
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α-突触核蛋白淀粉样原纤维的结构多样性与帕金森病及相关突触核蛋白病的发病机制密切相关。然而，在体外利用重组全长蛋白重现疾病相关原纤维构象仍然具有挑战性。受Tau蛋白截短策略成功应用的启发，我们研究了去除α-突触核蛋白无序末端区域（“模糊外衣”）是否能够使原纤维组装偏向于与疾病相关的折叠形式。我们设计了一个由第31–100位残基组成的截短构建体，其对应于患者来源帕金森病原纤维的结构化核心，并在广泛的pH值和离子环境范围内系统筛选了聚集条件。冷冻电子显微镜揭示了四种此前未描述的原纤维结构，其中包括既有1型和3型多晶型的新亚型，以及一种新的原纤维折叠形式，命名为10型，该结构可在酸性条件下稳定重复形成。观察到10型以两种不同的二聚体组装形式（10A和10B）存在，它们共享相同的原丝折叠，但其丝间界面不同。与患者来源的帕金森病多晶型进行结构比较显示，两者在局部上具有相似性，包括原纤维核心内保守的β-折叠链组织方式和环区构象，但总体结构仍然不同。我们的结果表明，合理的构建体设计结合系统性的环境筛选能够重塑α-突触核蛋白的多晶型图谱，并促进形成具有疾病相关原纤维特征的结构基序。
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发表于 2026年7月21日。
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Kristina Biedermann，
David Rhyner，
Lukas Frey，
Roland Riek，
Jason Greenwald
bioRxiv 2026.07.20.739490； doi： https://doi.org/10.64898/2026.07.20.739490
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Alpha-Synuclein（31–100）淀粉样原纤维的冷冻电镜结构揭示了类疾病结构基序，但未能重现帕金森病多晶型
Kristina Biedermann，
David Rhyner，
Lukas Frey，
Roland Riek，
Jason Greenwald
bioRxiv 2026.07.20.739490； doi： https://doi.org/10.64898/2026.07.20.739490
📄 原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.07.20.739490v1?rss=1
🏷️ α-突触核蛋白 淀粉样原纤维 冷冻电镜 多晶型结构 帕金森病 蛋白截短构建体