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SARS-CoV-2 的持续进化以及高度抗体逃逸变体的出现，凸显了阐明决定抗体中和广度与稳健性的分子原理的必要性。在本研究中，我们采用一个整合的计算框架，结合结构分析、构象动力学、突变扫描、结合能学以及变构网络建模，剖析靶向 SARS-CoV-2 刺突蛋白受体结合域（RBD）的 3 类和 4 类抗体的机制特征。通过对抗体-RBD 复合物的全面分析，包括单个抗体（COV2-3835、COV2-3891、COV2-3906）以及具有协同作用的双抗体组合，我们揭示了一种区分这两类抗体的基本机制二分法，并解释了它们在中和效力、广度以及抵抗病毒逃逸能力方面的差异性模式。 我们的分析表明，3 类抗体通过严格局限于结合界面的机械扰动实现中和。相比之下，4 类抗体则采用一种长程变构失稳机制：其锚定于结构刚性的疏水核心，并通过 β-折叠核心建立一条机械传导通路，从而传递构象变化。突变扫描与严格的能量学分析揭示了根本不同的脆弱性图谱：4 类表位由一个不可变的疏水核心所定义，该核心对突变极其敏感，但在 sarbecovirus 亚群中又受到进化约束，这解释了其超广谱结合能力以及有限的逃逸潜力。3 类表位则表现出具有保守锚定位点和外围区域敏感性可变的可塑性外围结构，从而形成多条逃逸路径。这些预测与实验性的深度突变扫描数据高度一致，验证了我们的计算方法，并建立了一个用于预测免疫逃逸的定量框架。 变构网络分析进一步将 β-折叠核心确定为 4 类抗体的关键通信通路，其中某些特定残基充当必不可少的枢纽，将疏水核心与 RBM 环连接起来。在这些位点上，高通信中心性与极端扰动敏感性的汇聚，确立了它们作为最关键变构热点的地位，这些热点对功能至关重要且难以发生突变。所提出的多管齐下计算框架为理解抗体中和机制以及预测多种病毒靶标中的免疫逃逸提供了一种可推广的方法，并对下一代抗体治疗药物的理性设计具有重要意义，这类药物需在效力、广度和稳健性之间实现平衡。
SARS-CoV-2 刺突蛋白被 3 类和 4 类抗体中和的局部刚化与变构调节机制的原子分辨率研究：一项关于结合、动力学与变构的综合计算研究 | bioRxiv
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SARS-CoV-2 刺突蛋白被 3 类和 4 类抗体中和的局部刚化与变构调节机制的原子分辨率研究：一项关于结合、动力学与变构的综合计算研究
查看 ORCID 个人资料 Mohammed Alshahrani， Will Gatlin， Max Ludwick， Lucas Turano， Brandon Foley， 查看 ORCID 个人资料 Gennady Verkhivker
doi： https://doi.org/10.64898/2026.07.12.738055
Mohammed Alshahrani 1 查普曼大学； 在 Google Scholar 上查找该作者 在 PubMed 上查找该作者 在持有人为作者/资助方，其已授予 bioRxiv 永久展示该预印本的许可。 本文依据 CC-BY 4.0 国际许可协议公开提供。
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发布于 2026 年 7 月 21 日。 下载 PDF 补充材料 电子邮件
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Mohammed Alshahrani， Will Gatlin， Max Ludwick， Lucas Turano， Brandon Foley， Gennady Verkhivker
bioRxiv 2026.07.12.738055； doi： https://doi.org/10.64898/2026.07.12.738055
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SARS-CoV-2 刺突蛋白被 3 类和 4 类抗体中和的局部刚化与变构调节机制的原子分辨率研究：一项关于结合、动力学与变构的综合计算研究
Mohammed Alshahrani， Will Gatlin， Max Ludwick， Lucas Turano， Brandon Foley， Gennady Verkhivker
bioRxiv 2026.07.12.738055； doi： https://doi.org/10.64898/2026.07.12.738055
📄 原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.07.12.738055v1?rss=1
🏷️ SARS-CoV-2刺突蛋白 抗体中和机制 别构调制 受体结合域 突变扫描 免疫逃逸