弗里德赖希共济失调患者的小胶质细胞在本质上已为神经炎症做好准备

弗里德赖希共济失调（FRDA）是一种常染色体隐性神经退行性疾病，其特征为控制运动和协调的、小脑及本体感觉神经元进行性丧失。在大多数患者中，FRDA由frataxin（FXN）基因第一内含子中的GAA三核苷酸重复扩增纯合所致，导致frataxin表达降低。frataxin是一种对铁-硫簇生物合成及线粒体功能至关重要的线粒体蛋白。尽管近年来的治疗进展带来了一定的临床获益，但仍缺乏有效的疾病修饰性治疗。越来越多的证据表明，小胶质细胞功能障碍参与FRDA的发病机制，提示这些细胞可能成为潜在的治疗靶点。然而，FXN缺陷所致小胶质细胞功能障碍背后的分子机制仍知之甚少。本文中，我们表明，由FRDA患者来源的iPSC分化生成的小胶质细胞在缺乏外源性炎症刺激的情况下，即呈现细胞自主性的促炎表型。该表型的特征包括免疫转录程序的协同激活、神经炎症蛋白分泌失调、自噬-溶酶体功能受损，以及涉及NLRP2和NLRP3的炎性小体通路激活。上述发现表明，FXN缺失足以诱导内在性小胶质细胞激活，并鉴定出可能作为未来FRDA治疗有吸引力靶点的分子通路。

弗里德赖希共济失调（FRDA）是一种常染色体隐性神经退行性疾病，其特征为控制运动和协调功能的小脑及本体感觉神经元进行性丧失。大多数患者的FRDA由frataxin（FXN）基因第一内含子中GAA三核苷酸重复序列纯合扩增所致，进而导致frataxin表达降低。frataxin是一种对铁硫簇生物发生和线粒体功能至关重要的线粒体蛋白。尽管近期治疗进展带来了一定的临床获益，但有效的疾病修饰性治疗仍然缺乏。越来越多的证据表明，小胶质细胞功能障碍参与FRDA的发病机制，提示这些细胞可能是潜在的治疗靶点。然而，FXN缺陷所致小胶质细胞功能障碍的分子机制仍知之甚少。在此，我们表明，由FRDA患者来源的iPSC生成的小胶质细胞在缺乏外源性炎症刺激的情况下即可表现出细胞自主性的促炎表型。该表型的特征包括免疫转录程序的协同激活、神经炎症蛋白分泌失调、自噬-溶酶体功能受损，以及涉及NLRP2和NLRP3的炎性小体通路激活。这些发现表明，FXN缺乏足以诱导小胶质细胞的内在激活，并揭示了可能成为未来FRDA治疗有吸引力靶点的分子通路。

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