终止动力学设定RNAPII延伸速率并调控对CDK12失活的响应

RNA聚合酶II（RNAPII）的转录保真性由延伸与终止活性之间的紧密平衡所调控，而这一平衡在人类疾病（如癌症）中常常被破坏。转录周期蛋白依赖性激酶12（CDK12）维持RNAPII在整个基因体上的延伸速率和过程性。CDK12失活会打破这种稳态平衡并引发延伸应激，导致RNAPII减速，并在内含子多聚腺苷酸化位点（IPA）触发提前终止。尽管如此，在CDK12失活诱导的延伸应激下，执行内含子内提前终止的确切效应因子仍知之甚少。通过结合全基因组CRISPR筛选与化学遗传学方法，我们鉴定出一种发生于内含子检查点的促终止机制；在CDK12失活后，SCAF4通过其催化性核酸内切酶CPSF3募集切割与多聚腺苷酸化（CPA）复合物，在IPA处执行提前切割。破坏SCAF4-CPA轴可阻止早期终止，恢复全长转录，并赋予细胞对CDK12/细胞周期蛋白K抑制的耐受性。SCAF4的遗传性缺失可在CDK12受抑制时恢复RNAPII的延伸速率，揭示终止动力学能够主动塑造转录速率。支持这一模型的是，我们还发现了一种由KHDRBS1/SAM68驱动的抗终止机制，其耗竭会促进近端终止并增强细胞对CDK12靶向的敏感性。我们的研究结果从机制上将内含子检查点处的延伸与终止活性耦联起来，表明二者共同决定RNAPII的过程性和延伸速率。这一发现确立了终止动力学是细胞应对延伸应激过程中一个主动且可干预的调控轴。

RNA聚合酶II（RNAPII）的转录保真性受延伸与终止活性之间紧密平衡的调控，而这一平衡在癌症等人类疾病中常被破坏。转录性细胞周期蛋白依赖性激酶12（CDK12）维持RNAPII在整个基因体范围内的延伸速率与过程性。CDK12失活会破坏这种稳态平衡并引发延伸应激，使RNAPII减速，并在内含子多聚腺苷酸化位点（IPA）触发提前终止。尽管如此，在CDK12失活诱导的延伸应激条件下，介导内含子内提前终止的确切执行因子仍知之甚少。通过将全基因组CRISPR筛选与化学遗传学方法相结合，我们鉴定出一种作用于内含子检查点的促终止机制；在CDK12失活时，SCAF4通过其催化性内切核酸酶CPSF3招募切割与多聚腺苷酸化（CPA）复合物，从而在IPA位点执行提前切割。破坏SCAF4-CPA轴可阻止早期终止，恢复全长转录，并赋予细胞对CDK12/细胞周期蛋白K抑制的耐受性。SCAF4的遗传性缺失可在CDK12受抑制时恢复RNAPII的延伸速率，揭示终止动力学会主动塑造转录速率。支持这一模型的是，我们还发现了一种由KHDRBS1/SAM68驱动的抗终止机制，其耗竭会促进近端终止并增强细胞对CDK12靶向的敏感性。我们的研究结果从机制上将内含子检查点处的延伸与终止活性耦联起来，表明二者共同促进RNAPII的过程性与延伸速率。这一发现确立了终止动力学作为细胞应对延伸应激的一条主动且可干预的调控轴。

📄 原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.07.20.737372v1?rss=1

🏷️ RNA聚合酶II 转录终止 CDK12 内含子多聚腺苷酸化 SCAF4-CPA轴 延伸应激