肿瘤来源的硬脂酸诱导巨噬细胞 Egr2 信号以抑制乳腺癌的抗肿瘤免疫

乳腺癌中的巨噬细胞具有高度异质性，同时靶向组织驻留型巨噬细胞和骨髓来源巨噬细胞代表了一种极具潜力的乳腺癌免疫治疗策略。本文表明，早期生长反应因子2（Egr2）在乳腺组织巨噬细胞中高表达，并且在肿瘤进展过程中于被募集的巨噬细胞中也呈高表达。髓系细胞中Egr2的缺失显著降低了极化的M2样巨噬细胞和肿瘤相关巨噬细胞（TAM）的免疫抑制功能。在髓系细胞特异性Egr2敲除小鼠中，肿瘤进展被延缓，这与效应性CD8+ T细胞和NK细胞功能的增强相关。从机制上看，我们证明了在Egr2缺失后，TAM中的视黄醇和烟酰胺代谢受损。进一步地，我们鉴定出肿瘤细胞来源的硬脂酸（SA）是诱导Egr2表达的重要脂肪酸。SA刺激以Egr2依赖性的方式诱导巨噬细胞介导的免疫抑制。油酸（OA）的加入可特异性抑制SA诱导的巨噬细胞中Egr2表达及其免疫抑制活性。因此，本研究揭示了一条驱动巨噬细胞免疫抑制的新型SA-Egr2通路，以及OA介导抗肿瘤作用的新的分子机制。

乳腺癌中的巨噬细胞具有高度异质性，针对组织驻留巨噬细胞和骨髓来源巨噬细胞的双重靶向代表了乳腺癌免疫治疗中极具潜力的策略。在此，我们显示早期生长反应2（Egr2）在乳腺组织巨噬细胞以及肿瘤进展过程中募集的巨噬细胞中高表达。髓系细胞中Egr2的缺失显著降低了极化的M2样巨噬细胞和肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）的免疫抑制功能。髓系细胞Egr2敲除小鼠的肿瘤进展延缓，这与效应CD8+ T细胞和NK细胞功能增强相关。机制上，我们发现TAMs在Egr2缺失后，其视黄醇和烟酰胺代谢受损。此外，肿瘤细胞来源的硬脂酸（SA）被鉴定为诱导Egr2表达的重要脂肪酸。SA刺激以依赖Egr2的方式诱导巨噬细胞介导的免疫抑制。加入油酸（OA）可特异性抑制SA诱导的Egr2表达及巨噬细胞的免疫抑制活性。因此，我们的研究揭示了一条新的SA-Egr2通路，驱动巨噬细胞免疫抑制，并阐明了OA介导抗肿瘤效应的新分子机制。

📄 原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.07.15.738781v1?rss=1

🏷️ 乳腺癌 肿瘤相关巨噬细胞 Egr2信号 抗肿瘤免疫 硬脂酸代谢 免疫抑制