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肺癌是全球癌症相关死亡的首要原因，当前免疫检查点免疫治疗仅使约30%的患者受益。溶瘤病毒疗法为克服这种耐药性提供了有前景的策略；然而，同时实现强效肿瘤细胞毒性和稳健的抗肿瘤免疫激活仍是一项重大挑战。本文中，我们构建了表达肿瘤抑制因子MG53（TRIM72）的溶瘤麻疹病毒，命名为rMeV-MG53，并评估其对非小细胞肺癌（NSCLC）的治疗潜力。rMeV-MG53保留了与亲本MeV相当的复制动力学，同时在NSCLC细胞中较未武装对照诱导出显著更强的细胞毒性。机制上，MG53武装增强了caspase-3依赖性凋亡，并促进Gasdermin E（GSDME）裂解，将GSDME介导的细胞焦亡作为关键的肿瘤杀伤机制；药理学抑制实验证实，caspase依赖性凋亡是引发细胞焦亡的起始事件，同时排除了程序性坏死和铁死亡对rMeV-MG53诱导细胞毒性的显著贡献。MG53过表达诱导了内源性促炎性转录特征，其富集于TNF、NF-κB和IL-17信号通路；与未武装对照相比，rMeV-MG53诱导了显著更强的I型干扰素和促炎细胞因子表达。在免疫完整、对MeV敏感的同系NSCLC模型中，瘤内注射rMeV-MG53实现了更优的肿瘤生长抑制，增强了caspase-3/GSDME细胞焦亡，上调了Cxcl10、Ifng和Il1b，并驱动了强烈的CD8+ T细胞和Granzyme B+效应细胞浸润。该免疫重塑伴随着补偿性PD-L1上调，而将rMeV-MG53与抗PD-L1阻断联用则获得了所有治疗组中最强的肿瘤抑制效果。这些发现确立了MG53武装的溶瘤MeV作为一种策略，可将GSDME介导的细胞焦亡与抗肿瘤免疫重塑相结合，从而使免疫耐受性NSCLC对免疫检查点治疗敏感化。
肺癌是全球癌症相关死亡的首要原因，当前免疫检查点免疫治疗仅使约30%的患者获益。溶瘤病毒治疗为克服这种耐药性提供了一种有前景的策略；然而，如何同时实现强效的肿瘤细胞毒性和稳健的抗肿瘤免疫激活仍然是一项重大挑战。在本研究中，我们构建了表达肿瘤抑制因子MG53（TRIM72）的溶瘤麻疹病毒，命名为rMeV-MG53，并评估了其对非小细胞肺癌（NSCLC）的治疗潜力。rMeV-MG53保持了与亲本MeV相当的复制动力学，同时在NSCLC细胞中表现出显著强于未装载外源基因对照病毒的细胞毒性。机制研究表明，MG53装载增强了caspase-3依赖性凋亡，并促进了Gasdermin E（GSDME）的裂解，从而将GSDME介导的焦亡作为关键的肿瘤杀伤机制；药理学抑制实验进一步证实，caspase依赖性凋亡是引发焦亡的起始事件，同时排除了程序性坏死和铁死亡作为rMeV-MG53诱导细胞毒性的主要贡献因素。MG53过表达诱导了内源性促炎转录特征，其富集于TNF、NF-κB和IL-17信号通路；与未装载外源基因的对照病毒相比，rMeV-MG53诱导了显著更强的I型干扰素和促炎性细胞因子反应。在具有完整免疫功能且对MeV敏感的同系NSCLC模型中，瘤内注射rMeV-MG53实现了更优越的肿瘤生长抑制，增强了caspase-3/GSDME焦亡，选择性上调了Cxcl10、Ifng和Il1b，并驱动了强烈的CD8+ T细胞及Granzyme B+效应细胞浸润。这种免疫重塑伴随着代偿性PD-L1上调，而将rMeV-MG53与抗PD-L1阻断联合应用，在所有治疗组中实现了最强的肿瘤抑制效果。这些发现确立了装载MG53的溶瘤麻疹病毒作为一种将GSDME介导的焦亡与抗肿瘤免疫重塑相结合的策略，从而使免疫耐受的NSCLC对检查点免疫治疗重新敏感。
📄 原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.07.15.738733v1?rss=1
🏷️ 溶瘤麻疹病毒 MG53/TRIM72 GSDME介导焦亡 非小细胞肺癌 免疫微环境重塑 PD-L1联合治疗