脂肪组织中的GPD2将糖酵解信号与代谢稳态的表观遗传调控相耦联

甘油-3-磷酸穿梭（glycerol-3-phosphate shuttle，G3PS）是经典的还原当量转运系统，然而其在脂肪代谢中的作用仍知之甚少。在本研究中，我们鉴定出线粒体甘油-3-磷酸脱氢酶（GPD2）作为G3PS的核心酶，是脂肪组织产热和全身代谢稳态的关键调控者。脂肪细胞特异性GPD2敲除小鼠表现出产热能力和能量消耗受损，从而更易发生肥胖和代谢功能障碍。从机制上看，GPD2缺失导致胞质NADH升高，进而抑制糖酵解并降低乙酰辅酶A等关键代谢物的水平，由此减少产热基因位点处的H3K27ac并使这些基因沉默。利用NADH氧化酶耗竭NADH可同时挽救糖酵解和产热基因表达。为支持这一机制，我们鉴定了一个此前未被描述的Ucp1增强子，其H3K27ac受到GPD2的严格调控。值得注意的是，补充乙酰辅酶A库或直接恢复Ucp1增强子处的H3K27ac，均可逆转GPD2缺陷脂肪细胞中UCP1的表达。重要的是，我们发现人脂肪组织中GPD2的表达与BMI、WHR和HOMA-IR呈负相关，凸显了其临床相关性。综上，我们的研究结果确立了GPD2作为连接代谢与表观遗传调控轴的关键节点，主导产热激活和能量平衡。

甘油-3-磷酸穿梭（G3PS）是经典的还原当量转运系统，然而其在脂肪代谢中的作用仍然知之甚少。在本研究中，我们鉴定出线粒体甘油-3-磷酸脱氢酶（GPD2）——G3PS 的核心酶——是脂肪组织产热及全身代谢稳态的关键调控者。脂肪细胞特异性 GPD2 敲除小鼠表现出产热能力和能量消耗受损，从而更易发生肥胖和代谢功能障碍。从机制上看，GPD2 缺失导致胞质 NADH 升高，进而抑制糖酵解并降低乙酰辅酶A等关键代谢物的水平，从而减少产热基因位点处的 H3K27ac，并使这些基因沉默。通过 NADH 氧化酶耗竭 NADH 可同时挽救糖酵解和产热基因表达。为支持这一机制，我们鉴定了此前未被描述的 Ucp1 增强子，其 H3K27ac 受 GPD2 严密调控。值得注意的是，补充乙酰辅酶A库或直接恢复 Ucp1 增强子处的 H3K27ac，均可逆转 GPD2 缺失脂肪细胞中 UCP1 的表达。重要的是，我们发现人类脂肪组织中 GPD2 的表达与 BMI、WHR 和 HOMA-IR 呈负相关，凸显了其临床相关性。总体而言，我们的研究结果确立了 GPD2 在调控产热激活和能量平衡的代谢—表观遗传轴中作为关键节点的重要作用。

📄 原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.07.19.739432v1?rss=1

🏷️ GPD2 脂肪产热 糖酵解 表观遗传调控 H3K27ac 代谢稳态