EBD-DTI：用于零样本冷启动药物-靶标相互作用预测的情景桥扩散方法

针对完全未见过的药物或蛋白质预测药物-靶标相互作用（drug-target interactions, DTI）——即冷启动问题——仍然是计算药物发现中的一项关键挑战。尽管基于序列的方法天然支持零样本泛化，但它们往往忽略关系拓扑；而现有基于图的方法要么依赖于全局扩散，从而模糊了归纳式评估与传导式评估之间的边界，要么要求在测试时为未见实体提供少量已知相互作用样本（即小样本）。 我们提出了EBD-DTI，这是一个能够在基于图的DTI模型中实现零样本推理的框架，且无需为未见实体提供任何已知相互作用。其关键创新在于情景式冷启动训练：在每个训练轮次中，随机掩蔽一部分训练实体，并将其视为伪冷启动实体，从而迫使模型在显式梯度监督下学习冷启动推理。由桥接条件局部子图结合多跳扩散构成的机制，使冷启动实体能够从其最近的已观测邻居中获得关系上下文。 在三个基准数据集（BioSNAP、BindingDB和DrugBank）上的实验表明，在严格的零样本评估设置下，与当前最先进的方法相比，EBD-DTI取得了具有竞争力或更优的性能；其中，情景式训练使AUC最高提升了12%。

针对完全未见过的药物或蛋白质预测药物—靶标相互作用（drug-target interactions, DTI）——即冷启动问题——仍然是计算药物发现中的关键挑战。尽管基于序列的方法天然支持零样本泛化，但其往往忽略关系拓扑；而现有基于图的方法要么依赖会模糊归纳式与传导式评估边界的全局扩散，要么要求在测试时为未见实体提供少量已知相互作用样本（few-shot）。我们提出了 EBD-DTI，这是一种能够在基于图的 DTI 模型中实现零样本推断的框架，且无需为未见实体提供任何已知相互作用。其核心创新在于情景式冷启动训练：在每个训练轮次中，随机掩蔽一部分训练实体并将其视为伪冷启动实体，从而迫使模型在显式梯度监督下学习冷启动推断。以桥接条件约束的局部子图结合多跳扩散，为冷启动实体提供来自其最近已观测邻居的关系上下文。在三个基准数据集（BioSNAP、BindingDB 和 DrugBank）上的实验表明，在严格的零样本评估条件下，EBD-DTI 相较于当前最先进方法取得了具有竞争力或更优的性能，其中情景式训练最高可将 AUC 提升 12%。

📄 原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.07.14.738384v1?rss=1

🏷️ 药物-靶标相互作用 零样本学习 冷启动预测 图神经网络 扩散模型 计算药物发现