结构性染色质互作为情境依赖性基因调控提供框架

基因调控依赖于启动子与远端顺式调控元件之间的协调相互作用，然而，理解这些调控元件如何进行通讯仍然是哺乳动物基因组学中的一项根本性挑战。染色质相互作用检测方法为识别潜在的调控关系提供了一种途径，但解释单个相互作用的生物学意义仍然困难；染色质相互作用包含多种生物学上不同的类别，而任何单一检测方法仅能部分捕获这些类别。在此，我们将 Hi-C、RNAPII ChIA-PET 和 CTCF ChIA-PET 与 ENCODE 候选顺式调控元件注册库（cCREs）及互补的功能基因组数据集相整合，构建了一个用于分类和解释以启动子为中心的染色质相互作用的整合框架。利用该框架，我们鉴定出一种独特的候选结构性启动子-增强子相互作用类别，其特征为在不同细胞环境中的重复出现频率更高、启动子连接范围更广，以及对线性基因组邻近性的依赖降低。我们进一步表明，锚定这些相互作用的许多调控元件在增强子状态与仅 CTCF 状态之间转换，同时维持稳定的染色质相互作用。这些双状态调控元件还在进化保守的结构性支架内获得了情境特异性的转录因子输入，提示稳定的染色质结构可被反复重新用于新的调控功能。与这些双状态调控元件相连的基因富集于发育和信号通路，并在不同细胞类型之间表现出更高的表达特异性，这与其在依赖情境的基因调控中的专门化作用一致。总体而言，我们的研究结果为染色质相互作用的分类和解释提供了一个具有生物学依据的框架，并支持这样一种模型：保守的染色质结构为新调控程序的演化提供了稳定基础。

基因调控依赖于启动子与远端顺式调控元件之间的协调相互作用，但理解这些调控元件如何相互通信仍是哺乳动物基因组学中的一项根本性挑战。染色质相互作用测定为识别潜在的调控关系提供了一种途径，但解释单个相互作用的生物学意义仍然困难；染色质相互作用包含多种生物学上不同的类别，而任何单一测定方法只能部分捕获这些类别。在这里，我们将 Hi-C、RNAPII ChIA-PET 和 CTCF ChIA-PET 与 ENCODE 候选顺式调控元件（cCREs）目录及互补的功能基因组学数据集相结合，构建了一个用于分类和解释以启动子为中心的染色质相互作用的整合框架。利用该框架，我们鉴定出一种独特的候选结构性启动子-增强子相互作用类别，其特征为在不同细胞环境中更高的重复出现频率、更广泛的启动子连通性以及对线性基因组邻近性的较低依赖性。我们进一步表明，许多锚定这些相互作用的调控元件在增强子状态与仅 CTCF 状态之间转换，同时维持稳定的染色质相互作用。这些双状态调控元件还在进化保守的结构性支架内获得情境特异性的转录因子输入，提示稳定的染色质架构可被反复挪用于新的调控功能。与这些双状态调控元件相连的基因富集于发育和信号传导通路，并在不同细胞类型间表现出更高的表达特异性，这与其在情境依赖性基因调控中的特化作用一致。总体而言，我们的研究为染色质相互作用的分类与解释提供了一个具有生物学依据的框架，并支持一种模型：保守的染色质架构为新调控程序的演化提供稳定基础。

📄 原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.07.17.739237v1?rss=1

🏷️ 染色质互作 启动子-增强子调控 CTCF 三维基因组 情境依赖性表达