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内皮屏障对胰岛素转运受损会导致胰岛素抵抗，这是一种尚未被充分理解的病理状态，与糖尿病及许多其他慢性疾病相关。已有报道指出，胰岛素可通过非受体介导的内吞作用，表现出类似液相摄取的特征，但其机制尚不明确。本研究表明，在饮食诱导的胰岛素抵抗小鼠中，特异性敲除去棕榈酰化酶酰基蛋白硫酯酶1（acyl-protein thioesterase 1，APT1）的内皮细胞可改善葡萄糖耐量和胰岛素敏感性，且不影响慢性炎症或毛细血管结构。通过原位微针采样证实，内皮APT1缺失可增加小鼠组织间液中的胰岛素水平。在培养的人微血管细胞中，APT1抑制在不依赖胰岛素受体及经典内吞机制的情况下增强了高剂量胰岛素的细胞转运。出乎意料的是，活细胞成像显示，即使在生理浓度胰岛素条件下，胰岛素在进入内吞溶酶体转运之前会迅速定位于线粒体。APT1抑制延缓了胰岛素由线粒体向溶酶体的释放。已知可影响线粒体功能的免疫抑制剂环孢素A可保留线粒体中的胰岛素含量并促进培养细胞中的胰岛素转运，同时增强小鼠组织间液中的胰岛素递送。蛋白质组学分析鉴定出两种棕榈酰化蛋白PACS1和YTHDF2，它们对于APT1介导的胰岛素线粒体—内吞溶酶体转运是必需的。内皮细胞中的线粒体胰岛素穿梭机制可能参与高胰岛素血症的生理适应，而其受棕榈酰化调控提示了一种治疗胰岛素抵抗的新策略。
跨内皮的胰岛素转运受损会导致胰岛素抵抗，这是一种认识不足的病理状态，且与糖尿病及许多其他慢性疾病相关。已有报道显示，胰岛素可通过非受体介导的内吞作用进入细胞，其机制尚不明确，且类似于液相摄取。本文显示，在饮食诱导胰岛素抵抗的小鼠中，内皮特异性删除去棕榈酰化酶 acyl-protein thioesterase 1（APT1）可改善葡萄糖耐量和胰岛素敏感性，而不影响慢性炎症或毛细血管结构。通过原位微针取样证实，内皮 APT1 缺失可增加小鼠组织间液中的胰岛素水平。在培养的人微血管细胞中，APT1 抑制可增强高剂量胰岛素的细胞转运，且该过程独立于胰岛素受体和经典内吞机制。出乎意料的是，活细胞成像显示，即使在生理浓度的胰岛素条件下，胰岛素也会在进入溶酶体/内体系统转运之前迅速定位于线粒体。APT1 抑制延缓了胰岛素从线粒体释放至溶酶体。环孢素A作为一种已知可影响线粒体功能的免疫抑制剂，可保留线粒体内胰岛素含量并促进培养细胞中的胰岛素转运，同时增强小鼠组织间液中胰岛素的递送。蛋白质组学分析鉴定出两种棕榈酰化蛋白 PACS1 和 YTHDF2，它们对 APT1 介导的胰岛素线粒体-溶酶体转运是必需的。内皮细胞中的线粒体胰岛素转运通路可能参与对高胰岛素血症的生理适应，而其受棕榈酰化调控提示了治疗胰岛素抵抗的一种新策略。
S.S. 是 Brightest Bio 的联合创始人和股东。S.S. 是 plasmonic-fluor 技术的发明人，该技术已由圣路易斯华盛顿大学技术管理办公室授权给 Brightest Bio。上述潜在利益冲突已披露，并由圣路易斯华盛顿大学进行管理。 其他作者声明不存在竞争性利益。
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