- 4 次围观
在微生物细胞工厂中，异源蛋白的高水平表达常常由于有限细胞蛋白质组的重新分配而引发严重负担。传统的基于约束的模型难以在不依赖特定条件组学数据的情况下，从头预测这些资源转移。为弥补这一空白，我们开发了混合转录-翻译（Hybrid Transcription-Translation, HyTT）框架，通过施加80S核糖体完整性约束，将多元自适应回归样条（MARS）与酶约束代谢模型相结合。HyTT被表述为一个混合整数线性规划问题，并基于二分搜索，在数学上将宏观空间边界与源于序列的微观翻译成本耦合起来。与稳态化学恒化器定量蛋白质组学数据的验证表明，相较于其他方法，HyTT在预测酿酒酵母全系统资源（重）分配方面具有更优能力。在从头运行条件下，与传统模型相比，该框架将蛋白质丰度的预测准确性提高了一倍（Pearson r=0.501），并成功地区分了最小必需蛋白质组与细胞储备库。关键的是，HyTT能够自主捕捉对代谢工程至关重要的复杂应激响应。在模拟15%的重组蛋白负担时，该框架准确预测了系统性生长迟缓、蛋白质组中核糖体部分的下降以及乙醇生成的激增，这与Crabtree效应一致。系统层面的分析揭示，细胞通过非均一的代谢重定向来适应受限的蛋白质组容量：下调呼吸复合体，转而偏向高周转的糖酵解酶，并依赖核糖体旁系同源蛋白切换以最小化序列特异性的组装成本。最终，HyTT提供了一个计算高效、序列驱动的平台，用于解析动态资源重新分配，为揭示代谢权衡并指导理性菌株设计提供了强有力的预测工具，且无需特定条件下的多组学输入。
微生物细胞工厂中异源蛋白的高水平表达，常常由于有限细胞蛋白质组资源的重新分配而引发严重负担。传统的基于约束的模型在不依赖条件特异性组学数据的情况下，难以从头预测这类资源转移。为弥补这一缺口，我们开发了混合转录-翻译（Hybrid Transcription-Translation, HyTT）框架，通过施加80S核糖体完整性约束，将多元自适应回归样条（MARS）与酶约束代谢模型相结合。HyTT被表述为一个混合整数线性规划问题，并基于二分搜索，在数学上将宏观空间边界与基于序列推导的微观翻译成本耦合起来。基于稳态恒化器定量蛋白质组学数据的验证表明，与其他方法相比，HyTT在预测酿酒酵母全系统资源（再）分配方面具有更优越的能力。在从头运行的条件下，该框架将蛋白丰度的预测准确性提高了一倍（Pearson r=0.501），相较于传统模型，能够成功地区分最低必需蛋白质组与细胞储备池。关键的是，HyTT能够自主捕捉对代谢工程至关重要的复杂应激响应。在模拟15%的重组蛋白负担时，该框架准确预测了系统性生长迟缓、蛋白质组中核糖体部分的下降以及乙醇生成的激增，这与Crabtree效应一致。系统层面的分析揭示，细胞通过非均匀代谢重定向来适应受限的蛋白质组容量，表现为下调呼吸复合体、转而偏向高周转率的糖酵解酶，并依赖核糖体旁系同源蛋白切换以最小化序列特异性的装配成本。最终，HyTT提供了一个计算高效、序列驱动的平台，用于解析动态资源重分配，为理解代谢权衡并指导理性菌株设计提供了强有力的预测工具，且无需条件特异性的多组学输入。
📄 原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.07.20.739489v1?rss=1
🏷️ 酶约束代谢模型 机器学习 蛋白质组重分配 微生物细胞工厂 酿酒酵母 资源分配预测