计算机模拟结构集合助力T细胞肽-MHC结合预测

适应性免疫依赖于T细胞受体（TCR）对由主要组织相容性复合体（pMHC）呈递的肽的识别。仅基于序列数据准确预测TCR:pMHC结合配对，仍然是计算免疫学中一项长期存在的挑战，限制了癌症疫苗和过继性细胞治疗等精准免疫疗法的发展。在此，我们提出enFoldX（Folded compleXes的集成），这是一种基于结构的方法，利用对AlphaFold3生成构象集合的生物物理表征，将TCR:pMHC序列对分类为同源结合与非同源结合。不同于以往仅依赖序列数据或单一静态预测结构的方法，enFoldX从完整生成的构象集合中提取特征，并特别聚焦于结合界面的生物物理性质。我们的模型能够区分仅相差一个氨基酸替换的肽所引发的T细胞反应性，这正是癌症新抗原研究所需的分辨率；同时，该模型还能泛化到未见过的肽、MHC和TCR，这也是免疫学中人工智能（AI）的一个重要目标。我们在这些关键任务上的表现表明，在构象集合层面对生物物理相互作用进行多样化结构采样，是实现准确的AI驱动结合预测的基础，并为未来如何高效生成数据以改进模型提供了启示。因此，我们的研究结果提供了一个可扩展的框架，以加速治疗性结合分子的设计，并提供了一个公开可用的代码仓库供访问。

适应性免疫依赖于T细胞受体（TCR）对主要组织相容性复合体呈递的肽（pMHC）的识别。仅基于序列数据准确预测TCR:pMHC结合配对，仍然是计算免疫学中一个长期存在的挑战，这限制了癌症疫苗和过继细胞治疗等精准免疫疗法的发展。本文提出enFoldX（Folded compleXes的集成），这是一种基于结构的方法，利用对AlphaFold3生成构象集合的生物物理表征，将TCR:pMHC序列对分类为同源识别配对与非同源识别配对。不同于以往仅依赖序列数据或单一静态预测结构的方法，enFoldX从整个生成的构象集合中提取特征，并特别聚焦于结合界面的生物物理特性。我们的模型能够区分仅相差一个氨基酸替换的肽所诱导的T细胞反应性，这正是癌症新抗原所要求的分辨率；同时，该模型还能泛化到未见过的肽、MHC和TCR，这也是免疫学中人工智能（AI）的一个重要目标。我们在这些关键任务上的表现表明，在构象集合层面对生物物理相互作用进行多样化的结构采样，是实现准确的AI驱动结合预测的基础，并为未来如何高效生成数据以改进模型提供了启示。因此，我们的研究结果提供了一个可扩展的框架，可用于加速治疗性结合分子的设计；同时，我们还提供了一个公开可用的代码仓库。

📄 原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.07.14.738340v1?rss=1

🏷️ T细胞受体识别 肽-MHC结合预测 结构集合建模 AlphaFold3 计算免疫学