- 9 次围观
胎儿血红蛋白（HbF）在成人红系细胞中于出生后被沉默。研究表明，充分提高HbF的表达可克服镰状细胞病和β-地中海贫血这两种疾病的病理生理后果。由于MBD2a-NuRD染色质重塑复合物是HbF沉默所必需的，本研究旨在探索一种破坏该复合物的潜在治疗策略。采用AlphaFold 3和近期发表的晶体结构来预测连接NuRD组蛋白去乙酰化酶核心亚复合物（HDCC）中GATAD2A与已被证明对胎儿γ-珠蛋白（HBG）基因沉默所必需的CHD4 ATP酶之间的关键相互作用结构域。通过体外生物物理学研究对两个预测的关键结构域进行了验证，即GATAD2A的CR2螺旋结构域以及CHD4的C端结构域1和2（C1b和C2ab）。在HUDEP-2细胞中，对内源性GATAD2A基因CR2螺旋结构域中的两个氨基酸进行突变，导致CHD4解离、HBG启动子上抑制性染色质丧失，并使HbF水平达到约40%，而对照细胞中则低于1%。引人注目的是，在HUDEP-2细胞和成人原代红系细胞中强制表达含有GATAD2A之CR2结构域螺旋部分的肽，均可导致HbF高水平表达；在后者中，HbF水平最高可达约75%，而突变肽对照组仅约为9%，且不干扰红系分化。这些结果提示，以大环肽或小分子为手段靶向GATAD2A与CHD4的关键相互作用结构域，可能为镰状细胞病带来亟需的小分子治疗药物。
在 MBD2-NuRD 复合物内对 GATAD2A-CHD4 相互作用进行结构引导靶向可使成年红系细胞中 HbF 达到高水平 | bioRxiv
跳转至主要内容 首页 关于 投稿 提醒 / RSS 搜索此关键词 高级搜索 新结果
在 MBD2-NuRD 复合物内对 GATAD2A-CHD4 相互作用进行结构引导靶向可使成年红系细胞中 HbF 达到高水平
Shengzhe Shang，Sangam G Goswami，Tory Li，He Wang，Christopher Travis，Mikhail Dozmorov，David C Williams Jr，Gordon D Ginder
doi： https://doi.org/10.64898/2026.07.17.739209
Shengzhe Shang 1 弗吉尼亚联邦大学；
Sangam G Goswami 1 弗吉尼亚联邦大学；
Tory Li 2 北卡罗来纳大学教堂山分校；
He Wang 1 弗吉尼亚联邦大学；
Christopher Travis 2 北卡罗来纳大学教堂山分校；
Mikhail Dozmorov 1 弗吉尼亚联邦大学；
David C Williams Jr 3 北卡罗来纳大学教堂山分校
Gordon D Ginder 1 弗吉尼亚联邦大学；
通讯作者： gdginder{at}vcu.edu
摘要 信息/历史 指标 补充材料 PDF 预览
摘要
胎儿血红蛋白（HbF）在出生后于成年红系细胞中被沉默。已有研究表明，充分提高 HbF 的表达可克服镰状细胞病和 β-地中海贫血的病理生理后果。由于 MBD2a-NuRD 染色质重塑复合物对于 HbF 的沉默是必需的，持有人为作者/资助方，其已授予 bioRxiv 永久展示该预印本的许可。 保留所有权利。未经许可不得转载使用。
返回顶部 上一篇 下一篇
发表于 2026 年 7 月 20 日。
下载 PDF 补充材料 电子邮件
感谢您有兴趣传播 bioRxiv 的内容。
您的电子邮件 * 您的姓名 * 发送至 * 请输入多个地址（每行一个），或用逗号分隔。
您将通过电子邮件发送以下内容
在 MBD2-NuRD 复合物内对 GATAD2A-CHD4 相互作用进行结构引导靶向可使成年红系细胞中 HbF 达到高水平
消息主题
（您的姓名）已从 bioRxiv 转发一个页面给您
消息正文
（您的姓名）认为您可能希望查看 bioRxiv 网站上的此页面。
您的个人留言
验证码
此问题用于测试您是否为人类访问者，并防止自动垃圾信息提交。
分享
在 MBD2-NuRD 复合物内对 GATAD2A-CHD4 相互作用进行结构引导靶向可使成年红系细胞中 HbF 达到高水平
Shengzhe Shang， Sangam G Goswami， Tory Li， He Wang， Christopher Travis， Mikhail Dozmorov， David C Williams Jr， Gordon D Ginder
bioRxiv 2026.07.17.739209； doi： https://doi.org/10.64898/2026.07.17.739209
分享本文： 复制
引文工具
在 MBD2-NuRD 复合物内对 GATAD2A-CHD4 相互作用进行结构引导靶向可使成年红系细胞中 HbF 达到高水平
Shengzhe Shang， Sangam G Goswami， Tory Li， He Wang， Christopher Travis， Mikhail Dozmorov， David C Williams Jr， Gordon D Ginder
bioRxiv 2026.07.17.739209； doi： https://doi.org/10.64898/2026.07.17.739209
📄 原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.07.17.739209v1?rss=1
🏷️ 胎儿血红蛋白 MBD2-NuRD复合体 GATAD2A-CHD4相互作用 红系细胞 镰状细胞病 结构引导靶向