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基于寡核苷酸的治疗药物作为一类重要的人类疾病治疗药物，正持续兴起。然而，实现向肝外组织的递送仍然是该领域面临的一项挑战。尽管已经取得了显著进展，且这些进展主要是通过使用以抗体或蛋白质为基础的靶向制剂实现的，其靶向组织包括肌肉和中枢神经系统（CNS），但这类大型蛋白质制剂在合成方面存在复杂性，并且具有诱发免疫反应的潜在风险。为了寻找一种更简单、更小巧且更稳健的递送方式，我们构建并评估了靶向人转铁蛋白受体（hTfR）的适配体，用于将ASO和siRNA载荷递送至肌肉。我们采用了一种长度为36 nt、骨架经过完全修饰的抗TfR适配体，该适配体可结合hTfR，且不与天然配体转铁蛋白竞争结合，并据此评估了其在全身给药后向骨骼肌递送ASO的能力。通过采用优化的连接子化学结构，适配体-ASO偶联物在小鼠中以单次3 mg/kg ASO剂量（总药物剂量约11 mg/kg）给药后，可在肌肉组织中实现超过50%的靶基因敲低效果，且持续时间长达42天。总体而言，这些结果为适配体在未来治疗药物开发中的应用展现出重要前景。
matthewlevy.phd{at}gmail.com
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基于寡核苷酸的治疗药物作为治疗人类疾病的一类重要药物正在持续崛起。然而，实现向肝外组织的递送仍然是该领域面临的一项挑战。尽管已经取得了显著进展，且这主要得益于采用基于抗体或蛋白质的靶向剂将药物递送至包括肌肉和中枢神经系统在内的组织，但这些大型蛋白质制剂在合成方面存在复杂性，并且具有引发免疫反应的潜在风险。为寻求一种更简单、更小型且稳健的递送方式，我们构建并评估了靶向人转铁蛋白受体（hTfR）的适配体，用于将 ASO 和 siRNA 负载递送至肌肉。我们采用了一种长度为 36 nt、骨架经完全修饰的抗 TfR 适配体，该适配体可结合 hTfR，且不与天然配体转铁蛋白竞争结合，并评估了其在全身给药后向骨骼肌递送 ASO 的能力。采用优化的连接臂化学后，适配体-ASO 偶联物在小鼠中以 3 mg/kg ASO（总药物剂量约 11 mg/kg）单次给药后，可在肌肉组织中实现超过 50% 的靶基因敲低，并可持续长达 42 天。总体而言，这些结果为在未来治疗药物开发中应用适配体提供了重要前景。
利益冲突声明
所有作者均为 Creyon Bio, Inc. 的雇员。
版权
持有人为作者/资助方，其已授予 bioRxiv 以永久展示该预印本的许可。
保留所有权利。未经许可，不得重复使用。
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发布于 2026 年 7 月 19 日。
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一项靶向 TfR1 的适配体增强了 ASO 向肌肉组织的递送
Matthew John Warner，
Linsley Kelly，
Reetu Thakur，
Meenakshi Ravichandran，
Deepti Tomar，
Nidhi Nidhi，
Vandana Tamraparni，
Elaiyarasu Govindaraj，
Priyanka Samji，
Mahati Krishna，
Abhay Suhas Kulkarni，
MATTHEW LEVY
bioRxiv
2026.07.13.737509；
doi：
https://doi.org/10.64898/2026.07.13.737509
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一项靶向 TfR1 的适配体增强了 ASO 向肌肉组织的递送
Matthew John Warner，
Linsley Kelly，
Reetu Thakur，
Meenakshi Ravichandran，
Deepti Tomar，
Nidhi Nidhi，
Vandana Tamraparni，
Elaiyarasu Govindaraj，
Priyanka Samji，
Mahati Krishna，
Abhay Suhas Kulkarni，
MATTHEW LEVY
bioRxiv
2026.07.13.737509；
doi：
https://doi.org/10.64898/2026.07.13.737509
📄 原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.07.13.737509v1?rss=1
🏷️ 适配体递送 反义寡核苷酸 TfR1靶向 肌肉组织 核酸药物