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恶性黑色素瘤是一种由异常丝裂原活化蛋白激酶（Mitogen Activated Protein Kinase，MAPK）信号传导驱动的侵袭性癌症。尽管BRAF和MEK1/2抑制剂改善了BRAF突变患者的结局，但耐药性仍然频繁出现。越来越多的临床前证据表明，在抑制Ras-RAF-MEK1/2-ERK1/2通路后，MEK5/ERK5通路的激活是维持不同类型癌症生长的机制之一。另一方面，关于ERK5抑制对黑色素瘤中RAF-MEK1/2-ERK1/2通路影响的信息仍然缺乏。在此，我们报道，在BRAFV600E突变黑色素瘤细胞中，无论采用遗传学还是药理学方式抑制ERK5，均会导致MEK1/2-ERK1/2级联通路的高激活。 基于现有转录组数据表明ERK5敲低可增加Ras相关蛋白R-Ras的mRNA水平，我们鉴定出R-Ras是ERK5抑制后ERK1/2激活的关键介导因子。事实上，沉默R-Ras可阻止ERK1/2的高激活，并增强ERK5抑制的抗增殖和促凋亡作用。值得注意的是，R-Ras敲低损害了在BRAF-MEK1/2-ERK1/2抑制条件下观察到的ERK5磷酸化升高，并增强了后者诱导的凋亡。组成型活化的R-Ras突变体促进ERK5的磷酸化/激活，表明R-Ras位于ERK5的上游。采用泛Ras抑制剂RMC-6236进行药理学抑制可降低黑色素瘤细胞活力，并在2D和3D肿瘤模型中增强ERK5抑制剂或BRAF-MEK1/2-ERK1/2抑制剂的肿瘤抑制活性。 总体而言，我们的研究结果表明，R-Ras是ERK1/2与ERK5通路之间双向串扰的关键调控因子，支持其作为治疗靶点以克服BRAFV600E突变黑色素瘤适应性耐药的潜力。
R-Ras在黑色素瘤中单一路径抑制条件下协调ERK5与ERK1/2的相互激活 | bioRxiv
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R-Ras在黑色素瘤中单一路径抑制条件下协调ERK5与ERK1/2的相互激活
查看 ORCID 个人资料 Ignazia Tusa， Cosimo Mazzei， 查看 ORCID 个人资料 Dimitri Papini， 查看 ORCID 个人资料 Alessio Menconi， 查看 ORCID 个人资料 Ylenia Sfragano， 查看 ORCID 个人资料 Alessandro Tubita， 查看 ORCID 个人资料 Giulia Montemurro， 查看 ORCID 个人资料 Julia Penitenti， 查看 ORCID 个人资料 Azucena Esparis-Ogando， 查看 ORCID 个人资料 Atanasio Pandiella-Alonso， 查看 ORCID 个人资料 Elisabetta Rovida
doi： https://doi.org/10.64898/2026.07.17.737152
Ignazia Tusa 1 意大利佛罗伦萨大学“Mario Serio”实验与临床生物医学科学系； 在 Google Scholar 上查找该作者 在 PubMed 上查找该作者 在持有人为作者/资助方，其已授予bioRxiv永久展示该预印本的许可。 本文依据 CC-BY-NC-ND 4.0 国际许可协议 提供。
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发布于 2026年7月20日。
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bioRxiv 2026.07.17.737152； doi： https://doi.org/10.64898/2026.07.17.737152
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黑色素瘤中单一路径抑制条件下R-Ras协调ERK5与ERK1/2的相互激活 Ignazia Tusa， Cosimo Mazzei， Dimitri Papini， Alessio Menconi， Ylenia Sfragano， Alessandro Tubita， Giulia Montemurro， Julia Penitenti， Azucena Esparis-Ogando， Atanasio Pandiella-Alonso， Elisabetta Rovida
bioRxiv 2026.07.17.737152； doi： https://doi.org/10.64898/2026.07.17.737152
📄 原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.07.17.737152v1?rss=1
🏷️ 黑色素瘤 BRAFV600E R-Ras ERK5/ERK1/2串扰 适应性耐药 靶向治疗