心肌细胞中GM3神经节苷脂的消融仅轻度影响心脏大小，但不能保护小鼠心脏免受缺血再灌注损伤

质谱技术的进步已推动鉴定出数百种新的脂质物种，其中一些已被发现与不良心脏重构相关。其中，GM3神经节苷脂尤为关键，其已被证实与代谢性疾病相关，并且近年来也被发现与不良心脏重构有关。然而，GM3是否在心脏中具有直接的病理生理学作用仍不明确。 本研究考察了心肌细胞特异性敲除GM3合酶（GM3S，负责GM3合成的酶）在基础状态下及缺血-再灌注（I/R）损伤应答中的心脏效应。研究构建了一种新的心肌细胞特异性GM3S敲除（KO）模型，并通过脂质组学分析确认了敲除效果。在基础条件下，雄性GM3SKO小鼠表现出心重/胫骨长度（HW/TL）比值降低，但无病理性重构证据；而雌性小鼠则未显示显著形态学差异。接受1小时缺血和4周再灌注处理的雄性GM3SKO小鼠，与接受I/R处理的对照小鼠相比，表现出较低的HW/TL比值。然而，在心脏功能、心力衰竭标志物及纤维化标志物方面，未观察到显著差异。 脂质组学分析（49个类别，约850种脂质物种）显示，在基础状态及I/R后条件下，雄性小鼠心脏中GM3的代谢前体二己糖神经酰胺显著积累。在雄性GM3SKO I/R心脏中，GM3减少与奇数链和支链磷脂的下降相关，同时伴随循环中醚脂物种的特异性变化。总体而言，心肌细胞特异性GM3耗竭促进了鞘脂重塑，但并未对I/R介导的损伤产生保护作用。 这些发现提示，在心脏病理状态下观察到的GM3水平升高并非由心肌细胞驱动，这凸显了理解不同细胞类型对不良心脏重构贡献的重要性。

质谱技术的进展已促成数百种新型脂质分子的鉴定，其中部分已被发现与不良心脏重构相关。其中关键的一类是GM3神经节苷脂，其已被证实与代谢性疾病相关，并且近来还与不良心脏重构相关。然而，GM3是否在心脏中具有直接的病理生理学作用仍不明确。本研究考察了心肌细胞特异性敲除GM3合酶（GM3S，负责GM3合成的酶）在基础状态下及缺血-再灌注（I/R）损伤应答中的心脏效应。

本研究构建了一种新的心肌细胞特异性GM3S敲除（KO）模型，并通过脂质组学分析确认了敲除效果。在基础条件下，雄性GM3SKO小鼠表现出心重/胫骨长度（HW/TL）比值降低，但无病理性重构证据；而雌性小鼠未显示显著形态学差异。接受1小时缺血和4周再灌注处理的雄性GM3SKO小鼠，其HW/TL比值低于同样接受I/R处理的对照小鼠。然而，在心功能、心力衰竭标志物及纤维化标志物方面，未观察到显著差异。脂质组学分析（49类，约850种分子）显示，在基础状态及I/R后条件下，雄性心脏中GM3的代谢前体二己糖基神经酰胺显著积累。在雄性GM3SKO I/R心脏中，GM3减少与奇数链和支链磷脂的降低相关，同时伴有循环中醚脂类分子的特异性变化。总体而言，心肌细胞特异性GM3耗竭促进了鞘脂重塑，但并未对I/R介导的损伤产生保护作用。这些发现提示，在心脏病理状态下观察到的GM3水平升高并非由心肌细胞驱动，凸显了理解不同细胞类型对不良心脏重构贡献的重要性。

📄 原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.07.13.738350v1?rss=1

🏷️ GM3神经节苷脂 心肌细胞特异性敲除 缺血再灌注损伤 脂质组学 鞘脂重塑 心脏重构