逆转录病毒衣壳组装的调控阻断ARC介导的TDP-43细胞间传播

病理性TDP-43的细胞间传播驱动了肌萎缩侧索硬化症（ALS）和额颞叶痴呆（FTD）的进展，然而促成这种传播的机制仍不清楚。在此，我们证明了活性调控型细胞骨架相关蛋白（ARC/Arg3.1）在病理条件下被劫持，充当一种类逆转录病毒衣壳载体以介导TDP-43的扩散。 在果蝇模型中，我们揭示了Arc1的大幅上调可驱动TDP-43从胶质细胞向神经元播散，而对其进行基因消融则可阻断病理性转移、改善运动功能并延长生存期。在平行的人类细胞模型中，应激诱导的ARC与TDP-43共定位，并协同介导其细胞间传播。 基于ARC衣壳结构，我们重新提出将Lenacapavir这一经美国食品药品监督管理局（FDA）批准的HIV-1衣壳调节剂用于该过程，其可稳定结合ARC-Arg3.1衣壳界面。Lenacapavir处理可在体外有效阻断TDP-43传播，并在体内挽救疾病表型。我们的研究结果确立了ARC是病理性蛋白传播的保守性载体，并提供了一种可立即转化的药理学策略，以阻止ALS和FTD的疾病进展。

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