脉络丛上皮中 TRPV4–AMPK 信号轴的磷酸蛋白质组学见解：对脑积水治疗靶向的启示

背景 脑积水的特征是由于分泌、循环或重吸收障碍而导致脑脊液（CSF）异常积聚。CSF稳态受脉络丛上皮（CPe）细胞上的离子和水通道调控，其中包括机械敏感性阳离子通道——瞬时受体电位香草酸亚型4（TRPV4）。尽管TRPV4拮抗可阻止大鼠脑积水进展，但TRPV4活性如何调节CSF生成仍不清楚。方法 鉴于TRPV4功能依赖于磷酸化，我们采用磷酸蛋白组学质谱技术，考察了其激活剂（GSK1016790A）和抑制剂（RN1734）以及下游信号变化在人脉络丛乳头状瘤细胞（HIBCPP）中的作用。结果 我们的磷酸蛋白组学分析显示，多种调控上皮屏障完整性的激酶和紧密连接（TJ）蛋白发生了显著变化。TRPV4激活改变了Zonula Occludens-1（ZO-1）和Claudin-7（CLDN7）等紧密连接蛋白，以及AMP活化蛋白激酶（AMPK）的磷酸化状态，并显著增加了AMPK抑制性磷酸化形式（Ser496）的倍数变化。进一步地，我们的电生理和生化分析表明，在TRPV4刺激后激活AMPK可增加AMPK Ser496磷酸化，随后上皮通透性升高，尽管该变化在统计学上不显著。相反，在TRPV4激活前抑制AMPK则产生相反效应，并显著增强上皮屏障致密性，这一点可由ZO-1表达得到体现。此外，药理学可用的抗糖尿病药物二甲双胍在TRPV4激动剂处理后降低屏障上皮通透性方面表现出与Compound C相似的趋势，提示二甲双胍通过与TRPV4信号偶联的AMPK依赖性通路促进屏障致密性。结论 总体而言，这些发现确定了一个调控上皮通透性的AMPK-TRPV4信号轴，且可能影响CSF调控，从而提示其可作为脑积水的潜在治疗靶点。

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