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背景 肾细胞癌（RCC）是一种高度异质性的疾病，其中不同的分子亚型表现出具有特征性的基因组、代谢及微环境特征，这些特征会影响治疗反应。每一种亚型内部均存在显著的患者间变异性，导致即使是同一组织学类别的肿瘤也可能出现明显不同的临床结局。蛋白质组学能够直接反映肿瘤生物学及通路活性，补充基因组信息，并有助于识别患者特异性的可干预脆弱性。我们应用了一种基于总蛋白方法（TPA）的处方组学框架，将绝对定量蛋白质组学与整理后的药物-靶点知识相整合，以提出患者特异性的药物再利用方案，并将其定位为现行标准治疗的辅助治疗策略。 方法 从公开可用的 PRIDE 数据库（PXD023296）中获取17份人类肾组织标本，包括7份透明细胞肾细胞癌（ccRCC）、5份乳头状肾细胞癌（pRCC）以及5份癌旁正常组织（NAT），并基于先前获得的无标记 LC-MS/MS 数据，采用基于 TPA 的绝对定量方法进行重新分析。通过比较各肿瘤亚型与 NAT 之间的差异表达，鉴定出亚型特异性上调蛋白，并将其与治疗靶点数据库（TTD）进行交集分析，从而筛选出靶向这些失调蛋白的 FDA 批准药物，作为候选药物再利用策略。 结果 ccRCC 和 pRCC 产生了不同的全蛋白质组上调谱，且与其已知的生物学驱动因素一致。基于 TPA 指数分层，提出苯哌地酸（ACLY 抑制剂）和盐酸替吡嘧啶（TYMP 抑制剂）作为 ccRCC 的患者分层候选药物；提出金诺芬（TXNRD1 抑制剂）、苯哌地酸以及 mipomersen（针对 APOB 的反义寡核苷酸）作为 pRCC 的候选药物。ACLY 是两个亚型中唯一共同的最高优先级靶点，提示其可能是一个跨亚型的代谢脆弱性候选靶点。在两种亚型中，蛋白质-蛋白质相互作用网络分析还发现了次级候选药物。 结论 本研究提出了一个定量蛋白质组学框架，用于将个体患者的蛋白质组失调转化为主要 RCC 亚型中的辅助性药物再利用假设。通过将 TPA 绝对蛋白定量与处方组学引导的药物-靶点映射相结合，我们表明 ccRCC 和 pRCC 具有不同且可进行个体分层的治疗脆弱性。这些发现为基于蛋白质组学的 RCC 治疗分层提供了概念验证，并建立了一个可扩展的框架；在经过功能验证后，该框架有望为 RCC 各亚型的个体化治疗决策提供依据。
背景 肾细胞癌（RCC）是一种高度异质性的疾病，其中不同的分子亚型表现出特征性的基因组、代谢及微环境特征，并影响治疗反应。每一种亚型内部均存在显著的患者间变异性，即使是在相同组织学类别的肿瘤中，也会导致临床结局的明显差异。蛋白质组学能够直接反映肿瘤生物学及通路活性，补充基因组信息，并有助于识别患者特异性的可干预脆弱点。我们应用了一种基于总蛋白方法（TPA）的处方蛋白质组学框架，将绝对定量蛋白质组学与整理后的药物-靶点知识相整合，以提出患者特异性的药物再利用方案，并将其定位为现行标准治疗的辅助治疗策略。
方法 从公开可用的 PRIDE 数据库（PXD023296）中获取17份人肾组织标本，包括7份透明细胞肾细胞癌（ccRCC）、5份乳头状肾细胞癌（pRCC）以及5份癌旁正常组织（NAT），并基于此前获取的无标记 LC-MS/MS 数据，采用基于 TPA 的绝对定量方法进行重新分析。通过比较各肿瘤亚型与 NAT 之间的差异表达，鉴定亚型特异性上调蛋白；随后将其与治疗靶点数据库（TTD）进行交集分析，以筛选靶向这些失调蛋白的 FDA 批准药物，作为候选药物再利用策略。
结果 ccRCC 和 pRCC 产生了彼此不同的全蛋白质组上调谱，与其已知的生物学驱动因素一致。基于 TPA 指数分层，针对 ccRCC 提名了苯哌地酸（ACLY 抑制剂）和盐酸替吡嘧啶（TYMP 抑制剂）作为患者分层候选药物；针对 pRCC，则提名了金诺芬（TXNRD1 抑制剂）、苯哌地酸以及米泊美生（靶向 APOB 的反义寡核苷酸）。ACLY 是两个亚型中唯一共同的高优先级靶点，提示其可能是跨亚型的代谢脆弱性候选靶点。基于蛋白-蛋白相互作用网络分析，在两个亚型中还发现了次级候选靶点。
结论 本研究提出了一种定量蛋白质组学框架，用于将个体患者蛋白质组失调转化为适用于主要 RCC 亚型的辅助性药物再利用假设。通过将用于绝对蛋白定量的 TPA 与处方蛋白质组学引导的药物-靶点映射相结合，我们表明 ccRCC 和 pRCC 具有不同且可进行个体分层的治疗脆弱性。这些发现为基于蛋白质组学的 RCC 治疗分层提供了概念验证，并建立了一个可扩展的框架；在功能验证完成后，该框架有望为 RCC 各亚型的个体化治疗决策提供依据。
📄 原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.07.17.738718v1?rss=1
🏷️ 定量蛋白质组学 肾细胞癌 药物再利用 患者分层 透明细胞癌 乳头状肾癌