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病毒基因组多样性可能会限制抗病毒RNA编辑工具（如CRISPR-Cas13）的有效性。该类工具可通过破坏特定mRNA靶标发挥作用，但病毒RNA靶标与CRISPR引导RNA（crRNA）之间引入的错配会削弱其效果。这些错配可降低靶标识别与切割效率，从而减弱抗病毒活性并增加病毒逃逸的风险。天然病毒基因组变异在多大程度上限制CRISPR-Cas13的效力，目前仍不清楚。 在本研究中，我们采用具有显著遗传多样性的乙型肝炎病毒（HBV）作为模型，在体外评估病毒基因组变异对Cas13b活性的影响。我们使用五种在靶区域中最多具有五个错配的crRNA，检测了PspCas13b在六种HBV基因型和亚基因型中的效力。结果表明，对于所有检测的基因型，与靶标存在一个错配的crRNA仍可强效抑制病毒抗原表达；而部分具有三个或更多错配的crRNA则效果较差。通过采用spacer-靶标诱变恢复互补性后，某些但并非所有HBV基因型的敲低水平得到改善，这表明PspCas13b的效力并非仅由序列特异性决定。 我们的研究结果表明，对于基于PspCas13b介导的HBV治疗，“一刀切”的策略不太可能有效；然而，序列变异对PspCas13b效力的影响可通过合理设计crRNA得到有效应对。对于所有基因组高度变异的病毒病原体，这种方法很可能都是必要的。
margaret.littlejohn{at}vidrl.org.au
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摘要
病毒基因组多样性可能会限制抗病毒 RNA 编辑工具（如可用于破坏特异性 mRNA 靶标的 CRISPR-Cas13）的有效性，其方式是在线病毒 RNA 靶标与 CRISPR 引导 RNA（crRNA）之间引入错配。这些错配可降低靶标识别与切割效率，从而削弱抗病毒活性并增加病毒逃逸的风险。天然病毒基因组变异在多大程度上限制 CRISPR-Cas13 的效力，目前仍不明确。在持有人为作者/资助方，其已授予 bioRxiv 永久展示该预印本的许可。
本作品依据 CC-BY-NC-ND 4.0 国际许可协议 提供。
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发表于 2026 年 7 月 17 日。
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应对病毒基因组变异性以开发基于 Cas13b 的治疗方法
Mai Anh Thu Le ，Laura C McCoullough ，Zak T Janetzki ，Yi Wen Liaw ，Mohamed Fareh ，Joseph A Trapani ，Peter A Revill ，Margaret Littlejohn
bioRxiv 2026.07.16.739033； doi： https://doi.org/10.64898/2026.07.16.739033
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应对病毒基因组变异性以开发基于 Cas13b 的治疗方法
Mai Anh Thu Le ，Laura C McCoullough ，Zak T Janetzki ，Yi Wen Liaw ，Mohamed Fareh ，Joseph A Trapani ，Peter A Revill ，Margaret Littlejohn
bioRxiv 2026.07.16.739033； doi： https://doi.org/10.64898/2026.07.16.739033
📄 原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.07.16.739033v1?rss=1
🏷️ CRISPR-Cas13b 乙型肝炎病毒 病毒基因组变异 crRNA设计 抗病毒治疗