- 3 次围观
大规模线粒体DNA（mtDNA）缺失一旦超过临界异质性阈值，便会严重损害氧化磷酸化，并导致无法治愈的线粒体病理。我们利用一种经工程化的人类细胞系开展了全基因组CRISPR/Cas9筛选，该细胞系以高异质性水平携带大规模mtDNA缺失，并据此鉴定出线粒体转录终止因子1（MTERF1）是异质性负荷的抑制因子。在mtDNA缺失负荷超过致病阈值的细胞中，MTERF1的缺失可恢复线粒体功能并增强细胞增殖，而不改变异质性水平或mtDNA拷贝数。MTERF1在线粒体基因组中于核糖体RNA基因下游的一个位点无差别地结合野生型和携带缺失的基因组，并抑制转录。解除这一限制可广泛提高OXPHOS转录本水平，从而使残余野生型基因组产生更多呼吸输出。值得注意的是，MTERF1缺失的缓冲效应并不局限于mtDNA缺失。在一项反向筛选中，MTERF1缺失还能够恢复缺乏核编码线粒体基因（如OPA1和COX5A）的细胞的呼吸生长。综上，这些发现表明，通过解除一种转录限制，MTERF1缺失可补偿基因组剂量降低，从而为增强mtDNA缺失性疾病及相关病况中的残余线粒体功能界定了一种策略。
sfeira{at}mskcc.org
摘要 信息/历史 指标 预览 PDF
摘要 大规模线粒体 DNA（mtDNA）缺失一旦超过关键异质质性阈值，即会损害氧化磷酸化，从而导致目前无法治愈的线粒体病理状态。通过在一种经工程化的人类细胞系中开展全基因组 CRISPR/Cas9 筛选——该细胞系以高异质质性携带大规模 mtDNA 缺失——我们鉴定出线粒体转录终止因子 1（MTERF1）是异质质性负担的抑制因子。MTERF1 的缺失可在 mtDNA 缺失负担超过致病阈值的细胞中恢复线粒体功能并提高细胞增殖，而不改变异质质性或 mtDNA 拷贝数。MTERF1 在核糖体 RNA 基因下游的一个位点以非选择性方式结合野生型和携带缺失的线粒体基因组，并抑制转录。解除这一限制可广泛增加 OXPHOS 转录持有人为作者/资助方，其已授予 bioRxiv 永久展示该预印本的许可。 保留所有权利。未经许可不得重复使用。
返回顶部 上一篇 下一篇
发布于 2026 年 7 月 17 日。 下载 PDF 电子邮件
感谢您帮助传播 bioRxiv。 您的电子邮件 * 您的姓名 * 发送至 * 请输入多个地址，每行一个，或用逗号分隔。
您将通过电子邮件发送以下内容 MTERF1 缺失通过转录调控缓冲致病性 mtDNA 缺失
邮件主题 （您的姓名）已从 bioRxiv 转发了一个页面给您
邮件正文 （您的姓名）认为您可能希望查看 bioRxiv 网站上的此页面。
您的个人留言
验证码 此问题用于测试您是否为人工访客，并防止自动垃圾提交。
分享 MTERF1 缺失通过转录调控缓冲致病性 mtDNA 缺失
Tamar Kavlashvili ， Elim CHOI ， Ruobing Cui ， Juan C Landoni ， Simon ZHANG ， Stefan Isaac ， L. Stirling Churchman ， Suliana Manley ， Craig Thompson ， Agnel Sfeir
bioRxiv 2026.07.16.738964； doi： https://doi.org/10.64898/2026.07.16.738964
分享本文： 复制
引文工具 MTERF1 缺失通过转录调控缓冲致病性 mtDNA 缺失
Tamar Kavlashvili ， Elim CHOI ， Ruobing Cui ， Juan C Landoni ， Simon ZHANG ， Stefan Isaac ， L. Stirling Churchman ， Suliana Manley ， Craig Thompson ， Agnel Sfeir
bioRxiv 2026.07.16.738964； doi： https://doi.org/10.64898/2026.07.16.738964
📄 原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.07.16.738964v1?rss=1
🏷️ 线粒体DNA缺失 MTERF1 转录调控 氧化磷酸化 CRISPR筛选 线粒体功能恢复