靶向细胞衰老可缓解骨髓衰老

造血系统的衰老会损害造血干细胞（HSC）功能，并改变骨髓微环境生态位的行为，从而增加贫血、感染和血液系统恶性肿瘤的易感性。本文表明，采用同时靶向BCL-xL和BCL-2的PROTAC化合物753b进行药理学清除衰老细胞，能够以较低毒性逆转造血衰老在分泌、转录和功能层面的关键特征，并恢复平衡的谱系输出。 单细胞RNA测序进一步表明，753b处理可减弱HSC中的衰老相关转录特征，同时选择性清除衰老的、具有促存活特性的生态位细胞，而不对生态位组成造成明显扰动。在功能层面，753b抑制来自生态位细胞和造血细胞（包括中性粒细胞祖细胞）的促炎信号，从而在基质和造血区室之间重新平衡整个骨髓分泌生态系统。 综上，我们确定753b诱导的衰老细胞清除是一种强有力的策略，可使老年造血系统恢复活力，并重建HSC与其微环境之间的稳态通讯，这对于减轻年龄相关的血液系统功能障碍以及改善老年个体的血液健康具有重要意义。

造血系统的衰老会损害造血干细胞（HSC）的功能并改变骨髓微环境生态位的行为，从而增加贫血、感染和血液系统恶性肿瘤的易感性。在本研究中，采用同时靶向BCL-xL和BCL-2的PROTAC化合物753b对衰老细胞进行药理学清除，可在低毒性条件下逆转造血衰老在分泌、转录和功能层面的关键表征，并恢复平衡的谱系输出。单细胞RNA测序进一步表明，753b处理可减弱HSC中的衰老相关转录特征，同时选择性清除衰老的、具有促生存特征的生态位细胞，而不会对生态位组成造成显著扰动。从功能上看，753b抑制了来自生态位细胞和造血细胞的促炎信号，包括源自中性粒细胞祖细胞的促炎信号，从而在基质和造血两个区室中重新平衡整个骨髓分泌生态系统。总体而言，我们确定753b诱导的衰老细胞清除是一种强有力的策略，可使老年造血系统恢复活力，并重建HSC与其微环境之间的稳态通讯，这对于减轻年龄相关性血液系统功能障碍及改善老年个体的血液健康具有重要意义。

DZ、GZ和PZ是关于将BCL-xL/2 PROTAC用作去衰老药物的专利申请发明人。DZ和GZ是Dialectic Therapeutics的联合创始人并持有其股权，该公司致力于开发用于癌症治疗的BCL-xL PROTAC。其余作者均无需要声明的事项。

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📄 原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.07.16.736849v1?rss=1

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