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水通道蛋白4（aquaporin 4, AQP4）极化定位于血管界面处星形胶质细胞的终足，并在包括卒中、慢性创伤性脑病和阿尔茨海默病在内的血管性疾病中丧失这种极性。AQP4调节组织间液中的水分内流与外流，然而，AQP4的定位如何影响脑淀粉样血管病（cerebral amyloid angiopathy, CAA）仍知之甚少。 在此，我们表明，在表达无GPI锚定PrPC的朊病毒-CAA小鼠模型中，星形胶质细胞终足和AQP4从携带淀粉样沉积的血管处发生移位。通过敲除α-合成营养不良蛋白（alpha-syntrophin，Snta1-/-）在遗传学上使AQP4发生移位，可显著延长受朊病毒-CAA影响小鼠的生存期，同时伴随小胶质细胞炎症及C1q水平降低。此外，突触结构蛋白得到更好的维持。最后，小鼠间朊病毒聚集体的水平和分布相似，表明朊病毒的构象转化和传播未受影响。这些结果提示，通过减少AQP4水通道功能而降低神经炎症，可减缓血管性淀粉样蛋白疾病的进展。
星形胶质细胞终足中水通道蛋白4的错位可延长朊病毒性脑淀粉样血管病模型的生存期 | bioRxiv
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星形胶质细胞终足中水通道蛋白4的错位可延长朊病毒性脑淀粉样血管病模型的生存期
Samantha Flores， Amanda Wilpitz， Daniel Ojeda-Juarez， Jin Wang， Garrett Danque， Paige Sumowski， Gail Funk， Adela Malik， Donald P Pizzo， Emily Richards， Jeffrey J Iliff， Christina J Sigurdson
doi： https://doi.org/10.64898/2026.07.13.732468
Samantha Flores 1 加利福尼亚大学圣地亚哥分校病理学系； 在 Google Scholar 上查找该作者 在 PubMed 上查找该作者 在本站搜索该作者
Amanda Wilpitz 1 加利福尼亚大学圣地亚哥分校病理学系； 在 Google Scholar 上查找该作者 在 PubMed 上查找该作者 在本站搜索该作者
Daniel Ojeda-Juarez 1 加利福尼亚大学圣地亚哥分校病理学系； 在 Google Scholar 上查找该作者 在 PubMed 上查找该作者 在本站搜索该作者
Jin Wang 1 加利福尼亚大学圣地亚哥分校病理学系； 在 Google Scholar 上查找该作者 在 PubMed 上查找该作者 在本站搜索该作者
Garrett Danque 1 加利福尼亚大学圣地亚哥分校病理学系； 在 Google Scholar 上查找该作者 在 PubMed 上查找该作者 在本站搜索该作者
Paige Sumowski 1 加利福尼亚大学圣地亚哥分校病理学系； 在 Google Scholar 上查找该作者 在 PubMed 上查找该作者 在本站搜索该作者
Gail Funk 1 加利福尼亚大学圣地亚哥分校病理学系； 在 Google Scholar 上查找该作者 在 PubMed 上查找该作者 在本站搜索该作者
Adela Malik 2 加州大学圣地亚哥分校； 在 Google Scholar 上查找该作者 在 PubMed 上查找该作者 在本站搜索该作者
Donald P Pizzo 1 加利福尼亚大学圣地亚哥分校病理学系； 在 Google Scholar 上查找该作者 在 PubMed 上查找该作者 在本站搜索该作者
Emily Richards 1 加利福尼亚大学圣地亚哥分校病理学系； 在 Google Scholar 上查找该作者 在 PubMed 上查找该作者 在本站搜索该作者
Jeffrey J Iliff 3 华盛顿大学精神病学与行为科学系 在 Google Scholar 上查找该作者 在 PubMed 上查找该作者 在本站搜索该作者
Christina J Sigurdson 1 加利福尼亚大学圣地亚哥分校病理学系； 在 Google Scholar 上查找该作者 在 PubMed 上查找该作者 在本站搜索该作者
通讯作者： csigurdson{at}ucsd.edu
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摘要
水通道蛋白4（AQP4）水通道在血管界面的星形胶质细胞终足处呈极性分布，并在包括卒中、慢性创伤性脑病和阿尔茨海默病在内的血管疾病中丧失这种极性。AQP4 调节组织间液中的水分内流与外流，但 AQP4 的定位如何影响脑淀粉样血管病（CAA）仍知之甚少。在本研究中，我们显示，在表达无 GPI 锚定 PrP^C 的朊病毒-CAA 小鼠模型中，星形胶质细胞终足及 AQP4 从负载淀粉样蛋白的血管上发生移位。通过删除 α-合成营养不良蛋白（alpha-syntrophin，Snta1-/-）以遗传学方式使 AQP4 发生移位，可显著延长受朊病毒-CAA 影响小鼠的生存期，同时伴随小胶质细胞炎症和 C1q 水平降低。此外，突触结构蛋白得到更好的维持。最后，小鼠间朊病毒聚集体的水平和分布相似，表明朊病毒转化和传播未受到影响。这些结果提示，通过降低 AQP4 水通道功能来减少神经炎症，能够减缓一种血管性淀粉样蛋白疾病的病程恶化。
利益冲突声明
已声明的资助信息
美国国家神经疾病与卒中研究所 NS069566 NS076896 NS2033955 NS105498
美国国家老龄研究所 5T32AG066596
加利福尼亚大学校长博士后奖学金项目
版权
本预印本的。 本文依据 CC-BY 4.0 国际许可协议提供。
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发表于 2026 年 7 月 17 日。
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Samantha Flores， Amanda Wilpitz， Daniel Ojeda-Juarez， Jin Wang， Garrett Danque， Paige Sumowski， Gail Funk， Adela Malik， Donald P Pizzo， Emily Richards， Jeffrey J Iliff， Christina J Sigurdson
bioRxiv 2026.07.13.732468； doi： https://doi.org/10.64898/2026.07.13.732468
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星形胶质细胞终足中水通道蛋白4的错位可延长朊病毒性脑淀粉样血管病模型的生存期
Samantha Flores， Amanda Wilpitz， Daniel Ojeda-Juarez， Jin Wang， Garrett Danque， Paige Sumowski， Gail Funk， Adela Malik， Donald P Pizzo， Emily Richards， Jeffrey J Iliff， Christina J Sigurdson
bioRxiv 2026.07.13.732468； doi： https://doi.org/10.64898/2026.07.13.732468
📄 原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.07.13.732468v1?rss=1
🏷️ 水通道蛋白4 星形胶质细胞终足 朊病毒性脑淀粉样血管病 神经炎症 小胶质细胞 C1q