哺乳动物细胞和组织中花生四烯乙醇酰胺及其他生物活性N-酰基乙醇胺的糖基化

N-酰基乙醇胺（NAE），包括内源性大麻素花生四烯乙醇胺，是具有生物活性的脂肪酸酰胺，通常由脂肪酸酰胺水解酶（FAAH）或N-酰基酸酰胺水解酶（NAAA）水解。值得注意的是，当经典的NAE降解途径被阻断时，NAE水平并不会无限升高，而是达到平台期。这一表观代谢上限提示，其他尚未被充分探索的途径也参与了NAE稳态的维持。鉴定这些途径对于确定NAE是否被转化为无活性代谢物，或转化为具有不同生物学性质的产物，至关重要。在本研究中，我们鉴定出NAE糖基化是一条代谢途径，它将内源性大麻素相关脂质代谢与糖鞘脂周转联系起来。我们合成了糖基化NAE及其同位素编码标准品，并建立了靶向LC-MS/MS分析方法，以监测其酶促加工过程并定量其在小鼠和人类细胞、组织及血浆中的丰度。我们表明，非溶酶体葡糖基神经酰胺酶GBA2可将葡萄糖或半乳糖转移至花生四烯乙醇胺、N-油酰乙醇胺和N-棕榈酰乙醇胺，而溶酶体葡糖基神经酰胺酶GCase可将β-糖基化NAE（β-Glyco-NAE）水解回其母体NAE。β-Glyco-NAE以内源性形式存在于巨噬细胞和神经元细胞中，在经典NAE降解受损时升高，并在人类GCase缺陷样本中积累，包括戈谢病和GBA1相关帕金森病。β-Glyco-NAE不与大麻素受体、TRPV1或PPAR发生作用，并可增强小胶质细胞炎性细胞因子释放，包括IL6和TNF。基于这些发现，我们提出，依赖GBA2的NAE糖基化可能构成一种溢流性脂质重塑途径，将NAE代谢与溶酶体功能障碍、炎症和神经变性联系起来。

M.A.、H.S.O. 和 J.M.F.G.A 是莱顿大学提交的与 GBA2 抑制剂相关专利申请的发明人。

📄 原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.07.16.738921v1?rss=1

🏷️ N-酰基乙醇胺 糖基化 GBA2/GCase 脂质代谢 LC-MS/MS 神经炎症