顺铂诱导的可塑性驱动食管鳞状细胞癌对CDK4/6抑制剂的交叉耐药，并通过HDAC抑制揭示可靶向的脆弱性。

食管鳞状细胞癌（ESCC）占全球食管癌病例的90%，且预后较差，总体生存率低于20%。化疗仍然是标准治疗方案，然而获得性耐药是一个关键障碍，而建立并稳定这种耐药性的程序目前仍未得到充分界定。利用一种体外顺铂耐药模型，我们表明，持续的铂类药物暴露并不会驱动形成单一、均一的耐药状态，而是导致一系列连续的适应性转录状态。大多数耐药克隆呈现出类似药物耐受持留细胞（DTP）的表型，具有干性特征和慢循环行为。DTP表型在停用顺铂后仍然持续存在，并伴随耐药标志物的出现，提示其已巩固为一种稳定的获得性耐药状态。 出乎意料的是，这种重编程的影响超出了顺铂本身。耐药克隆表现出受损的细胞抑制性调控，并且在CDK4/6抑制（CDK4/6i）后未能抑制细胞周期程序，揭示了伴随性的交叉耐药。多组学分析显示，在顺铂耐药克隆中，CDK4/6i预期诱导的免疫和炎症信号减弱，免疫逃逸标志物上调，且在基础状态下IFN通路激活失调，这反映出一种由顺铂诱导重编程所导致的免疫逃逸状态。基于特征签名的方法鉴定出HDAC抑制剂是逆转耐药的候选药物，功能验证进一步证实，HDACi与顺铂联合可完全恢复至亲本水平的药物敏感性，同时还能增强CDK4/6i的疗效，支持将表观遗传重编程作为对抗交叉耐药的一种策略。综上，我们的研究将ESCC中的顺铂耐药定义为一种可逆的、由表观遗传编码并具有免疫逃逸特征的状态，并为基于HDACi的联合治疗恢复对顺铂和CDK4/6抑制剂的敏感性提供了机制依据。

食管鳞状细胞癌（ESCC）占全球食管癌病例的90%，且预后较差，总体生存率低于20%。化疗仍然是标准治疗手段，但获得性耐药是一个关键障碍，而建立并稳定这一耐药状态的程序目前仍缺乏清晰界定。利用顺铂耐药的体外模型，我们表明，持续的铂类药物暴露并不会驱动形成单一、均一的耐药状态，而是诱导出一系列连续的适应性转录状态。大多数耐药克隆呈现出类似耐药药物耐受持留细胞（DTP）的表型，具有干性特征和慢循环行为。DTP表型在停用顺铂后仍然持续存在，并伴随耐药标志物的出现，提示其已巩固为一种稳定的获得性耐药状态。

出乎意料的是，这种重编程的影响并不局限于顺铂。耐药克隆表现出受损的细胞静止性控制，在CDK4/6抑制（CDK4/6i）作用下未能抑制细胞周期程序，揭示出伴随性的交叉耐药。多组学分析显示，在顺铂耐药克隆中，CDK4/6i预期诱导的免疫和炎症信号减弱，免疫逃逸标志物上调，并且在基础状态下IFN通路激活失调，这反映出一种由顺铂诱导重编程所致的免疫逃逸状态。基于特征签名的方法鉴定出HDAC抑制剂为逆转耐药的候选药物，功能验证进一步证实，HDACi与顺铂联合可完全恢复至亲本细胞水平的药物敏感性，同时还能增强CDK4/6i的疗效，支持将表观遗传重编程作为对抗交叉耐药的策略。综上，我们的研究将ESCC中的顺铂耐药界定为一种可逆的、由表观遗传编码且具有免疫逃逸特征的状态，并为采用基于HDACi的联合治疗以恢复对顺铂和CDK4/6抑制剂的敏感性提供了机制依据。

📄 原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.07.17.738886v1?rss=1

🏷️ 食管鳞癌 顺铂耐药 交叉耐药 CDK4/6抑制剂 HDAC抑制剂 表观遗传重编程