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阿尔茨海默病及相关 tau 蛋白病中，突触后位点的 Tau-Fyn 信号传导与突触功能障碍和神经元高兴奋性有关，然而，Tau-Fyn 相互作用影响突触后信号组装体的分子机制仍知之甚少。在此，我们重构了模拟突触后致密区（PSD）的生物分子凝聚体和膜相关组装体，以研究 Tau 和 Fyn 如何调控 PSD 的组织与动力学。我们表明，Tau 和 Fyn 共同分配进入 PSD 凝聚体以及与 N-甲基-D-天冬氨酸受体 2B 亚型（NR2B）相关的 PSD 簇，且相较于核心 PSD 支架蛋白，这两种蛋白均优先富集于凝聚相中。PSD 凝聚体内 Fyn 的富集可由缺失激酶结构域的 SH3-SH2 片段重现，表明激酶结构域对于凝聚体分配并非必需。荧光漂白后恢复实验显示，Tau 显著降低了 Fyn 的迁移性，并与 Fyn 一起协同驱动 PSD 凝聚体组分发生显著的动力学停滞，其中包括中心支架蛋白 PSD-95。通过 Tau 中的 P216A/P219A 突变破坏一个主要的 Tau-Fyn 相互作用热点，几乎可完全恢复 Fyn 和 PSD-95 的迁移性，这表明协同性的 Tau-Fyn 相互作用是动力学停滞所必需的。NMR 光谱鉴定出 Tau 富脯氨酸区与 Fyn SH3 结构域之间存在一个多价相互作用网络，涉及多个结合基序，其中残基 P216 和 P219 是主要的相互作用决定因素。Fyn SH3 结构域与 Tau 肽结合的 1.4 Å 晶体结构揭示了一种三元 2:1 Fyn:Tau 组装体，为多价 Tau-Fyn 结合提供了结构性支持。总体而言，我们的研究确立了一种基于凝聚体的机制，说明多价 Tau-Fyn 相互作用如何协同调控 PSD 凝聚体动力学，并为将 Tau-Fyn 信号传导与 tau 蛋白病中的突触功能障碍联系起来提供了分子框架。
阿尔茨海默病及相关tau蛋白病中，突触后位点的Tau–Fyn信号传导与突触功能障碍和神经元高兴奋性有关，然而，Tau–Fyn相互作用影响突触后信号复合体的分子机制仍知之甚少。在本研究中，我们重构了模拟突触后致密物（PSD）的生物分子凝聚体和膜相关复合体，以探究Tau和Fyn如何调控PSD的组织与动态。我们表明，Tau和Fyn共同分配进入PSD凝聚体以及与N-甲基-D-天冬氨酸受体2B亚型（NR2B）相关的PSD簇，并且与核心PSD支架蛋白相比，这两种蛋白均优先富集于凝聚相中。PSD凝聚体内Fyn的富集可由缺失激酶结构域的SH3–SH2片段所重现，表明激酶结构域对于凝聚体分配并非必需。荧光漂白后恢复实验显示，Tau显著降低Fyn的迁移性，并与Fyn协同驱动PSD凝聚体组分发生明显的动态停滞，其中包括核心支架蛋白PSD-95。通过Tau中的P216A/P219A突变破坏一个主要的Tau–Fyn相互作用热点后，Fyn和PSD-95的迁移性几乎完全恢复，这表明协同性的Tau–Fyn相互作用是动态停滞所必需的。NMR波谱分析鉴定出Tau富脯氨酸区域与Fyn SH3结构域之间的一个多价相互作用网络，其中涉及多个结合基序，而残基P216和P219是主要的相互作用决定因素。Fyn SH3结构域与Tau肽结合的1.4 Å晶体结构揭示了一个三元2:1 Fyn:Tau复合体，为多价Tau–Fyn结合提供了结构支持。综上，我们的研究确立了一种基于凝聚体的机制，说明多价Tau–Fyn相互作用如何协同调控PSD凝聚体动力学，并为Tau蛋白病中Tau–Fyn信号与突触功能障碍之间的联系提供了分子框架。
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📄 原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.07.16.739052v1?rss=1
🏷️ Tau-Fyn相互作用 突触后致密区 生物分子凝聚体 阿尔茨海默病 突触功能障碍