VDAC2稳定了BAX激活过程中膜插入的预备中间态

BAX是线粒体凋亡的主要效应因子，其通过一系列构象转变而被激活，最终导致线粒体外膜通透化。遗传学研究已确定VDAC2是BAX介导凋亡所必需的调控因子，然而这种调控的分子基础仍未得到解析。由于缺乏对VDAC2-BAX相互作用的直接结构与生化表征，人们一直无法从机制层面理解VDAC2如何影响BAX的激活。在本研究中，我们采用互补性的生物化学、生物物理学和结构生物学方法，重构并表征了一个稳定的VDAC2-BAX复合物。值得注意的是，该复合物的形成具有VDAC2特异性，而在VDAC1中未观察到，突出了其在BAX调控中的亚型特异性作用。我们表明，VDAC2能够捕获并稳定一种预激活的BAX构象，其特征包括膜插入、BH3结构域暴露以及N端激活区域可及性的增加。通过整合AlphaFold3预测结果以及生物化学、生物物理和结构约束，我们建立了一个具有实验支持的结构模型：其中BAX通过其第9螺旋锚定，而其可溶性结构域则部分延伸并覆盖于VDAC2孔道之上。综上，我们的研究结果支持这样一种模型：VDAC2稳定了一种膜插入的、具有激活能力的BAX中间体。VDAC2并非作为凋亡孔道的结构组成成分发挥作用，而是充当一个检查点，调控BAX激活通路中的进程。这些结果为长期以来公认的VDAC2在线粒体凋亡中的必需性提供了分子层面的解释，并为此前难以获得的BAX激活通路中间体建立了一个具有实验支持的结构框架。

BAX是线粒体凋亡的主要效应因子，其通过一系列构象转换而被激活，最终导致线粒体外膜通透化。遗传学研究已确立VDAC2是BAX介导凋亡所必需的调控因子，然而这种调控的分子基础仍未得到解析。由于缺乏对VDAC2–BAX相互作用的直接结构与生化表征，人们一直无法从机制层面理解VDAC2如何影响BAX的激活。在本研究中，我们采用互补性的生化、生物物理和结构学方法，重构并表征了稳定的VDAC2–BAX复合物。值得注意的是，该复合物的形成具有VDAC2特异性，在VDAC1中未观察到，凸显了不同同种型在BAX调控中的特异性作用。我们表明，VDAC2能够捕获并稳定一种预致敏的BAX构象，其特征包括膜插入、BH3结构域暴露以及N端激活区域可及性增加。通过将AlphaFold3预测与生化、生物物理及结构约束相结合，我们建立了一个经实验支持的结构模型：BAX通过其α9螺旋锚定，而其可溶性结构域部分延伸覆盖于VDAC2孔道之上。综上所述，我们的研究结果支持这样一种模型：VDAC2稳定了一种膜插入型、具备激活能力的BAX中间体。VDAC2并非作为凋亡孔道的结构组分发挥作用，而是充当一个检查点，调控BAX激活通路中的进程。这些结果为长期以来已被认识到的VDAC2在线粒体凋亡中的必需性提供了分子层面的解释，并为此前难以获取的BAX激活通路中间体建立了一个经实验支持的结构框架。

📄 原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.07.13.738215v1?rss=1

🏷️ BAX激活 VDAC2 线粒体凋亡 膜插入中间态 蛋白质相互作用