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SYNGAP1发育性癫痫性脑病（DEE）是一种严重的神经发育障碍，其特征为智力障碍、发育迟缓和难治性癫痫，由SYNGAP1中的杂合变异所致。SYNGAP1编码突触Ras GTP酶激活蛋白1。尽管SYNGAP1最广为人知的作用位于突触后致密区，但越来越多的证据表明，其单倍剂量不足也会扰乱早期神经发育。在本研究中，我们利用患者来源的诱导多能干细胞（iPSC）模型，探究与SYNGAP1单倍剂量不足相关的早期神经发育及神经元表型。来源于一名携带移码变异p.Leu150Valfs*6的女性患者的iPSC被分化为两种互补模型：代表早期神经上皮组织结构的微图案化神经玫瑰体，以及代表有丝分裂后功能发育的NGN2诱导兴奋性神经元。 患者来源的神经玫瑰体表现出扩大的、形态异常的腔，提示在脑发育最早阶段即存在神经上皮组织结构紊乱。转录组分析显示，参与神经发育、细胞黏附和离子通道调控的基因发生广泛失调，其中包括原钙黏蛋白家族成员的协同下调。全细胞膜片钳电生理结果表明，输入电阻降低、动作电位幅度增大，以及内向和外向电流密度增加，这与内在神经元成熟加速相一致，而非广义性高兴奋性。综上，这些互补性发现表明，SYNGAP1单倍剂量不足会扰乱人类早期脑发育并加速内在神经元成熟，其致病机制在突触发生之前即已出现，并且超出了SYNGAP1已确立的突触功能范围。
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