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程序化翻译通读通过近缘匹配tRNA对终止密码子的解码，产生C端延伸的蛋白质亚型。经实验证实为通读靶标的人类基因共享一种位于UGA终止密码子下游的CUAG基序。然而，决定通读效率的完整序列因素、这些因素如何组合，以及它们在不同基因间具有多大程度的普适性，迄今仍在很大程度上缺乏探索。在此，我们利用深度突变扫描，对人类基因AQP4、MAPK10和OPRK1这三个通读实例中的每一个约1,400种序列变体进行了定量分析。除核心CUAG基序外，能够调节通读元件的突变向下游可延伸至终止密码子后+27个核苷酸，向上游可跨越六个密码子（18个核苷酸）。对于下游序列，带有S形全局上位性函数的加性模型能够捕捉双突变体在基因内大部分通读方差（R2=0.84-0.96），另有少量强成对相互作用提供额外贡献。尽管如此，突变效应在基因间的可泛化性仍然较差：只有紧邻的−3至+4核苷酸窗口表现出一致行为，而更远位置上的突变则呈现依赖于具体背景的效应。将不同基因的序列区块组合装配为嵌合体的实验表明，终止密码子上游与下游序列之间存在强烈相互作用（上位性）。本研究提供了人类程序化通读序列决定因素的全面定量图谱，并提示这三个程序化通读实例位于不同的局部适应度峰上，每一个峰均由围绕共享CUAG核心基序构建的不同上游和下游结构所界定。
bl11{at}sanger.ac.uk
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程序性翻译通读通过近缘匹配 tRNA 对终止密码子的解码，产生 C 端延伸的蛋白质亚型。经实验验证为通读靶标的人类基因，在 UGA 终止密码子下游共享一个 CUAG 基序。然而，决定通读效率的完整序列因素、这些因素如何组合，以及它们在不同基因间具有多大普适性，仍在很大程度上有待探索。在此，我们利用深度突变扫描，对人类通读的三个实例——基因 AQP4、MAPK10 和 OPRK1——中的每一个约 1,400 个序列变体进行了定量分析。除核心 CUAG 基序外，能够调节通读元件的突变可延伸至终止密码子下游 +27 个核苷酸以及上游六个密码子（18 个核苷酸）的范围。对于下游序列，带有 S 形全局上位性函数的加性模型能够解释大多数基因内双突变体通读变异（R² = 0.84–0.96），另有少数强的成对相互作用作出额外贡献。尽管如此，突变效应在基因间的泛化能力较差：只有紧邻的 -3 到 +4 核苷酸窗口表现出一致行为，而更远位置的突变则表现出依赖于上下文的效应。将来自不同基因的序列区块组合装配成嵌合体表明，终止密码子上游与下游序列之间存在强烈相互作用（上位性）。本研究提供了人类程序性通读序列决定因素的全面定量图谱，并提示程序性通读的这三个实例位于不同的局部适应度峰上，每一个均由围绕共享 CUAG 核心基序构建的不同上游和下游结构所定义。
利益冲突声明
B.L. 是 ALLOX 的创始人和股东，并担任 Metaphore Biotechnologies 科学顾问委员会成员。其余作者声明不存在竞争性利益。
版权
本预印本的。
本文依据 CC-BY 4.0 国际许可协议提供。
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发布于 2026 年 7 月 16 日。
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人类程序性终止密码子通读的遗传架构
Ignasi Toledano，
Fran Supek，
Ben Lehner
bioRxiv
2026.07.14.738498；
doi：
https://doi.org/10.64898/2026.07.14.738498
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人类程序性终止密码子通读的遗传架构
Ignasi Toledano，
Fran Supek，
Ben Lehner
bioRxiv
2026.07.14.738498；
doi：
https://doi.org/10.64898/2026.07.14.738498
📄 原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.07.14.738498v1?rss=1
🏷️ 终止密码子通读 翻译调控 深度突变扫描 上位性 序列功能图谱