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镍是一种广泛存在于环境和职业场所中的污染物，与呼吸系统和心血管毒性相关，然而，将肺部暴露与不良心脏效应联系起来的机制仍知之甚少。本研究旨在建立并评估一种人源体外肺—心共培养模型，用于研究肺部暴露后心血管反应。将人肺泡上皮A549细胞置于气液界面，暴露于不同浓度的NiO纳米颗粒或NiCl2中，暴露时间为4小时和24小时。云雾暴露后，将A549细胞与人诱导多能干细胞来源心肌细胞（hiPSC-CMs）进行共培养。评估了细胞毒性、代谢活性、细胞因子释放、DNA损伤、表观遗传改变以及心脏电生理功能。对镍穿过上皮屏障的转位进行了定量，以便解释下游心肌细胞效应。 两种形式的镍暴露均诱导了细胞毒性，并导致可测量的镍向基底外侧区室转位。NiCl2表现出基底外侧镍浓度随时间增加的趋势，而NiO的转位在时间上则保持相对稳定。细胞因子谱分析显示IL8和IL18被选择性诱导，而IL1b、IL6、IL10或TNFa未见显著变化。遗传毒性分析表明存在细胞类型特异性反应，其特征为A549细胞中延迟出现的DNA链断裂，以及hiPSC-CMs中早期但短暂的DNA损伤。NiCl2暴露后，hiPSC-CMs中的氧化性DNA损伤尤为显著。hiPSC-CMs中的全局DNA甲基化水平降低，但DNA甲基转移酶活性未出现相应变化。电生理评估显示传导速度一过性增加，而搏动频率和场电位时程总体上基本不受影响。 总体而言，该肺—心共培养模型成功捕捉了镍暴露引起的肺部和心脏反应，并为心脏毒性的直接和间接机制提供了证据。镍穿过上皮屏障的转位，以及与炎症和氧化应激相关的信号传导，可能共同促成下游心脏效应。这些发现凸显了这一具有人体相关性的研究平台在探究吸入性毒物所致全身性心血管后果方面的应用价值。
NiO纳米颗粒和离子态镍在人肺-心脏共培养系统中的多模态毒理学评估 | bioRxiv
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NiO纳米颗粒和离子态镍在人肺-心脏共培养系统中的多模态毒理学评估
Wesam Darwish， Sophie Kussauer， Mohammad Jamil Almasaleekh， Sebastiano Di Bucchianico， Ralf Zimmermann， Robert David
doi： https://doi.org/10.64898/2026.07.10.737738
Wesam Darwish 1 生命、光与物质系，罗斯托克大学，18059 罗斯托克，德国； 在 Google Scholar 上查找该作者 在 PubMed 上查找该作者 在持有人为作者/资助方，其已授予bioRxiv永久展示该预印本的许可。 本文依据 CC-BY-NC-ND 4.0国际许可协议 提供。
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发布于 2026年7月16日。
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Wesam Darwish， Sophie Kussauer， Mohammad Jamil Almasaleekh， Sebastiano Di Bucchianico， Ralf Zimmermann， Robert David
bioRxiv 2026.07.10.737738； doi： https://doi.org/10.64898/2026.07.10.737738
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NiO纳米颗粒和离子态镍在人肺-心脏共培养系统中的多模态毒理学评估
Wesam Darwish， Sophie Kussauer， Mohammad Jamil Almasaleekh， Sebastiano Di Bucchianico， Ralf Zimmermann， Robert David
bioRxiv 2026.07.10.737738； doi： https://doi.org/10.64898/2026.07.10.737738
📄 原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.07.10.737738v1?rss=1
🏷️ 镍毒性 纳米颗粒暴露 肺-心共培养模型 心脏电生理 DNA损伤 氧化应激