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体细胞致癌突变通常是依据其分子改变来界定的，然而它们如何在完整组织内重组细胞结构这一问题在很大程度上仍不清楚。在此，我们证明，不同的致癌驱动因素会产生独特的多尺度结构表型，并且这些表型能够在完整肝组织中被定量解析。通过结合迭代膨胀显微镜、多尺度光片成像和三维形态测量分析，我们在肝细胞癌相关致癌基因镶嵌激活的小鼠模型中，系统绘制了从单细胞形态到线粒体结构的结构重塑图谱。NRAS与CTNNB1诱导了本质上不同的形态程序。NRAS激活驱动了细胞形态、膜曲率和表面不规则性的广泛重塑，而CTNNB1激活则在很大程度上保留了整体细胞形态，同时选择性地改变了线粒体的组织方式和形状。我们首先建立了一个考虑分区特征的参考状态，用于通过解析门周与中央静脉周围肝细胞之间的线粒体差异来解释致癌基因相关的细胞器重塑。在这一框架下，CTNNB1激活使线粒体特征向一种更类似中央静脉周围区域的状态转变，这与Wnt/β-catenin信号通路在线粒体分区和代谢身份中的作用相一致。此外，整合细胞形态、膜几何和线粒体结构后，相较于任何单一结构特征，能够更有效地区分不同的致癌状态，这表明突变特异性表型是通过多个生物学尺度上的协调重塑而产生的。综上，这些发现确立了多尺度结构表型分析作为一种将致癌基因型与三维细胞组织结构联系起来的研究框架，并揭示了在肝脏致癌基因激活过程中，不同致癌驱动因素会重塑不同的结构区室。
体细胞致癌突变通常依据其分子改变来界定，然而它们如何在完整组织内重组细胞结构却在很大程度上仍不清楚。在此，我们证明，不同的致癌驱动因素会产生独特的多尺度结构表型，并且这些表型能够在完整肝组织中被定量解析。通过采用迭代膨胀显微镜、多尺度光片成像以及三维形态测量分析，我们在肝细胞癌致癌基因激活的嵌合小鼠模型中，系统绘制了从单细胞形态到线粒体结构的结构重塑图谱。NRAS和CTNNB1诱导了根本不同的形态学程序。NRAS激活驱动了细胞形态、膜曲率和表面不规则性的广泛重塑，而CTNNB1激活在很大程度上保留了整体细胞形态，同时选择性地改变了线粒体的组织方式和形状。我们首先建立了一种考虑分区特征的参考状态，用于解释与致癌基因相关的细胞器重塑；为此，我们解析了门周与中央静脉周围肝细胞之间的线粒体差异。在这一框架下，CTNNB1激活使线粒体特征向类似中央静脉周围的状态转变，这与Wnt/β-catenin信号通路在肝脏分区和代谢身份中的作用相一致。此外，整合细胞形态、膜几何和线粒体结构后，相较于任何单一结构特征，都能更好地区分不同的致癌状态，这表明突变特异性表型是通过多个生物学尺度上的协同重塑而产生的。综上，这些发现确立了多尺度结构表型分析作为将致癌基因型与三维细胞组织结构联系起来的研究框架，并揭示了在肝脏致癌基因激活过程中，不同的致癌驱动因素会重塑不同的结构区室。
K.M.D.是Discovery Imaging Systems, LLC的创始人。K.M.D.和R.F.是与ASLM相关专利的发明人，并与3i, Inc.（美国科罗拉多州丹佛）签有咨询协议。H.Z.是Quotient Therapeutics和Jumble Therapeutics的联合创始人，并担任NewLimit的顾问。
📄 原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.07.15.738764v1?rss=1
🏷️ 肝细胞癌 多尺度形态分析 体细胞致癌突变 线粒体重塑 三维成像 Wnt/β-catenin信号