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设计具有细胞类型特异性活性的合成顺式调控元件（cis-regulatory elements, CREs）对于精准基因治疗和细胞治疗至关重要，但这仍然具有挑战性，因为优化过程通常被视为一个黑箱，从而掩盖了调控语法如何形成，以及失败的优化轨迹如何被纠正。 在此，我们提出了GO-CRE（顺式调控元件引导优化，Guided Optimization of Cis-Regulatory Elements），这是一个整合高效序列生成、预测器引导的强化学习以及轨迹层面解释的深度学习框架。GO-CRE能够在共享的序列语法景观中重建迭代性的序列变化，并识别与搜索、承诺和优化相对应的协同更新程序。 在HepG2中，GO-CRE揭示了一个低复杂度的polyG陷阱，并通过引入polyG惩罚项将优化重新引导至功能性基序程序。HepG2和K562中的最终设计在保留序列多样性的同时，逐步获得了与细胞类型相关的语法特征。慢病毒大规模并行报告实验验证了K562和HepG2中的细胞类型特异性活性，并显示HepG2设计的平均活性高于内源性CRE。 总之，这些发现确立了序列语法轨迹重建可作为实现可解释且可调控的合成CRE设计的基础。
重建序列语法轨迹实现可解释且可调控的顺式调控元件设计 | bioRxiv
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重建序列语法轨迹实现可解释且可调控的顺式调控元件设计
Mingqian Ma，Wanjuan Bu，Guoqing Liu，Yuxuan Liu，Sizhen Liu，Zhen Zhao，Shijie Yao，Qingru Hua，Yujie Zhang，Cuiting Zhong，Haitao Huang，Pan Deng，Peiran Jin，Qijin Yin，Chuan Cao，Haiguang Liu，Mo Xu，Yuan He，Tao Qin，Zeyu Chen
doi： https://doi.org/10.64898/2026.07.10.737719
Mingqian Ma 1 卡内基梅隆大学； 在 Google Scholar 上查找该作者 在 PubMed 上查找该作者 在本站搜索该作者
Wanjuan Bu 2 北京大学； 在 Google Scholar 上查找该作者 在 PubMed 上查找该作者 在本站搜索该作者
Guoqing Liu 3 微软研究院 AI for Science； 在 Google Scholar 上查找该作者 在 PubMed 上查找该作者 在本站搜索该作者
Yuxuan Liu 4 国家生物科学研究所； 在 Google Scholar 上查找该作者 在 PubMed 上查找该作者 在本站搜索该作者
Sizhen Liu 2 北京大学； 在 Google Scholar 上查找该作者 在 PubMed 上查找该作者 在本站搜索该作者
Zhen Zhao 4 国家生物科学研究所； 在 Google Scholar 上查找该作者 在 PubMed 上查找该作者 在本站搜索该作者
Shijie Yao 2 北京大学； 在 Google Scholar 上查找该作者 在 PubMed 上查找该作者 在本站搜索该作者
Qingru Hua 5 罗切斯特大学； 在 Google Scholar 上查找该作者 在 PubMed 上查找该作者 在本站搜索该作者
Yujie Zhang 2 北京大学； 在 Google Scholar 上查找该作者 在 PubMed 上查找该作者 在本站搜索该作者
Cuiting Zhong 2 北京大学； 在 Google Scholar 上查找该作者 在 PubMed 上查找该作者 在本站搜索该作者
Haitao Huang 6 湖南大学； 在 Google Scholar 上查找该作者 在 PubMed 上查找该作者 在本站搜索该作者
Pan Deng 7 中关村学院 在 Google Scholar 上查找该作者 在 PubMed 上查找该作者 在本站搜索该作者
Peiran Jin 7 中关村学院 在 Google Scholar 上查找该作者 在 PubMed 上查找该作者 在本站搜索该作者
Qijin Yin 7 中关村学院 在 Google Scholar 上查找该作者 在 PubMed 上查找该作者 在本站搜索该作者
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Chuan Cao 7 中关村学院 在 Google Scholar 上查找该作者 在 PubMed 上查找该作者 在本站搜索该作者
Haiguang Liu 7 中关村学院 在 Google Scholar 上查找该作者 在 PubMed 上查找该作者 在本站搜索该作者
Mo Xu 4 国家生物科学研究所； 在 Google Scholar 上查找该作者 在 PubMed 上查找该作者 在本站搜索该作者
Yuan He 7 中关村学院 在 Google Scholar 上查找该作者 在 PubMed 上查找该作者 在本站搜索该作者
Tao Qin 7 中关村学院 在 Google Scholar 上查找该作者 在 PubMed 上查找该作者 在本站搜索该作者
Zeyu Chen 2 北京大学； 在 Google Scholar 上查找该作者 在 PubMed 上查找该作者 在本站搜索该作者
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通讯作者： zeyuchen.666{at}gmail.com
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摘要
设计具有细胞类型特异性活性的合成顺式调控元件（CRE）对于精准基因治疗和细胞治疗至关重要，但这一任务仍然充满挑战，因为优化过程通常被视为黑箱，掩盖了调控语法如何形成，以及失败的轨迹应如何纠正。在此，我们提出 GO-CRE（顺式调控元件引导优化，Guided Optimization of Cis-Regulatory Elements），这是一个整合高效序列生成、预测器引导强化学习以及轨迹层面解释的深度学习框架。GO-CRE 在共享的序列语法景观中重建迭代性的序列变化，并识别出分别对应搜索、承诺和优化的协同更新程序。在 HepG2 中，GO-CRE 揭示了一个低复杂度 polyG 陷阱，并通过引入 polyG 惩罚项，将优化方向重新引导至功能性基序程序。在 HepG2 和 K562 中，最终设计逐步获得了与细胞类型相关的语法，同时保留了序列多样性。慢病毒大规模并行报告基因实验验证了 K562 和 HepG2 中的细胞类型特异性活性，并显示 HepG2 设计的平均活性高于内源性 CRE。综上，这些发现确立了序列语法轨迹重建作为实现可解释且可调控的合成 CRE 设计的基础。
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本预印本的。 本文依据 CC-BY-NC-ND 4.0 国际许可协议公开提供。
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发布于 2026 年 7 月 16 日。 下载 PDF 电子邮件
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Mingqian Ma，Wanjuan Bu，Guoqing Liu，Yuxuan Liu，Sizhen Liu，Zhen Zhao，Shijie Yao，Qingru Hua，Yujie Zhang，Cuiting Zhong，Haitao Huang，Pan Deng，Peiran Jin，Qijin Yin，Chuan Cao，Haiguang Liu，Mo Xu，Yuan He，Tao Qin，Zeyu Chen
bioRxiv 2026.07.10.737719； doi： https://doi.org/10.64898/2026.07.10.737719
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Mingqian Ma，Wanjuan Bu，Guoqing Liu，Yuxuan Liu，Sizhen Liu，Zhen Zhao，Shijie Yao，Qingru Hua，Yujie Zhang，Cuiting Zhong，Haitao Huang，Pan Deng，Peiran Jin，Qijin Yin，Chuan Cao，Haiguang Liu，Mo Xu，Yuan He，Tao Qin，Zeyu Chen
bioRxiv 2026.07.10.737719； doi： https://doi.org/10.64898/2026.07.10.737719
📄 原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.07.10.737719v1?rss=1
🏷️ 顺式调控元件 序列语法 深度学习 强化学习 细胞类型特异性 合成生物设计