- 13 次围观
超氧化物歧化酶1（SOD1）的突变可扰乱单体折叠和二聚化，最终导致肌萎缩侧索硬化症（ALS）的发生。关于SOD1单体折叠和二聚化的基因型-表型知识在很大程度上仍不完整，这阻碍了我们对SOD1-ALS的治疗和理解。为解决这一问题，我们对约6,000种SOD1变体（氨基酸替换、插入、缺失）进行了多维深度突变扫描，定量分析了折叠单体丰度，并测量了野生型-变体异二聚化。重要的是，单体丰度和异二聚化这两个指标都能反映致病性，其中异二聚化对致病变体的分类能力略优。值得注意的是，SOD1中约80%的致病变体以及约70%的意义未明变体同时扰动单体丰度和异二聚化，这表明蛋白质失稳是驱动SOD1-ALS的主要因素。哺乳动物细胞中的正交验证表明，蛋白丰度与其他疾病相关表型（包括蛋白聚集和毒性）高度相关。尽管单体丰度与异二聚化之间存在强耦合关系，但残余效应揭示出某些变体对异二聚体的扰动超出了其对单体折叠的影响。对残余效应的定位分析揭示了可能的别构位点，这些位点可在独立于单体折叠的情况下调节二聚体稳定性，从而提供了机制层面的见解以及通过稳定SOD1二聚体进行治疗的潜在切入点。综上，这些结果表明，多维表型变体图谱不仅提升了对SOD1变体机制的理解和临床变体解读能力，还揭示了用于治疗SOD1-ALS的结构靶点。
ALS蛋白SOD1的折叠、二聚化与变构图谱：一份全面的突变图谱 | bioRxiv
跳转至主要内容 首页 关于 投稿 提醒 / RSS 搜索此关键词 高级搜索 新结果
ALS蛋白SOD1的折叠、二聚化与变构图谱：一份全面的突变图谱
查看 ORCID 主页 Benedetta Bolognesi， 查看 ORCID 主页 Tomas Quiroga， 查看 ORCID 主页 Laz Ashcroft， 查看 ORCID 主页 Lauren J Rice， Defne Boratav， 查看 ORCID 主页 Mariano Martin， 查看 ORCID 主页 Juan Francisco Vazquez-Costa， 查看 ORCID 主页 Bryony Thompson， 查看 ORCID 主页 Luke McAlary
doi： https://doi.org/10.64898/2026.07.15.738613
Benedetta Bolognesi 1 加泰罗尼亚生物工程研究所（IBEC）； 在 Google Scholar 上查找该作者 在 PubMed 上查找该作者 在持有人为作者/资助方，其已授予 bioRxiv 永久展示该预印本的许可。 本文依据 CC-BY-NC-ND 4.0 国际许可协议 提供。
返回顶部 上一篇 下一篇
发表于 2026 年 7 月 16 日。
下载 PDF 补充材料 数据/代码 电子邮件
感谢您有兴趣传播 bioRxiv 的内容。 您的电子邮件 * 您的姓名 * 发送至 * 输入多个地址时请分行填写或以逗号分隔。
您将通过电子邮件发送以下内容
ALS蛋白SOD1的折叠、二聚化与变构图谱：一份全面的突变图谱
消息主题
（您的姓名）已从 bioRxiv 转发一个页面给您
消息正文
（您的姓名）认为您可能希望查看 bioRxiv 网站上的此页面。
您的个人留言
验证码
此问题用于测试您是否为人类访客，并防止自动垃圾信息提交。
分享
ALS蛋白SOD1的折叠、二聚化与变构图谱：一份全面的突变图谱
Benedetta Bolognesi， Tomas Quiroga， Laz Ashcroft， Lauren J Rice， Defne Boratav， Mariano Martin， Juan Francisco Vazquez-Costa， Bryony Thompson， Luke McAlary
bioRxiv 2026.07.15.738613； doi： https://doi.org/10.64898/2026.07.15.738613
分享本文： 复制
引文工具
ALS蛋白SOD1的折叠、二聚化与变构图谱：一份全面的突变图谱
Benedetta Bolognesi， Tomas Quiroga， Laz Ashcroft， Lauren J Rice， Defne Boratav， Mariano Martin， Juan Francisco Vazquez-Costa， Bryony Thompson， Luke McAlary
bioRxiv 2026.07.15.738613； doi： https://doi.org/10.64898/2026.07.15.738613
📄 原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.07.15.738613v1?rss=1
🏷️ SOD1突变 深度突变扫描 蛋白质折叠 二聚化 ALS 变构调控