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通过血管紧张素II 1型受体（AT1R）这一典型G蛋白偶联受体（GPCR）的信号传导阻断，即使用血管紧张素受体阻滞剂（ARB），是治疗多种心血管和肾脏疾病的主要治疗策略。与大多数GPCR一样，AT1R通过两类转导蛋白介导信号传递，即G蛋白和β-抑制蛋白。既往研究已报道了针对AT1R的β-抑制蛋白偏向性肽类正构激动剂，相较于目前可用的无偏向性ARB，这类激动剂可能具有潜在治疗优势。在本研究中，我们报道了基于DNA编码文库筛选指导分离并进行药理学表征的首批AT1R小分子别构配体。我们采用冷冻电子显微镜、双电子-电子共振光谱、分子动力学模拟和靶向诱变等方法，确定了这些配体的结合位点、结合模式，以及驱动其对G蛋白和β-抑制蛋白通路产生独特且分化调节效应的构象机制。我们的研究结果揭示了精确控制AT1R动态行为的新机制，并对以这一在病理生理学上具有重要意义的受体家族为靶点的药物开发具有重要启示。
通过血管紧张素II 1型受体（AT1R）——一种典型的G蛋白偶联受体（GPCR）——的信号传导阻断，利用血管紧张素受体阻滞剂（ARB）进行干预，是治疗多种心血管和肾脏疾病的主要治疗策略。与大多数GPCR一样，AT1R通过两类转导蛋白介导信号传递，即G蛋白和β-抑制蛋白。既往研究已报道了针对AT1R的、具有β-抑制蛋白偏向性的肽类正构激动剂，其相较于目前可用的无偏向性ARB具有潜在治疗优势。在本研究中，我们报道了在DNA编码文库筛选指导下分离获得并进行药理学表征的首批AT1R小分子变构配体。我们采用冷冻电子显微镜、双电子-电子共振光谱、分子动力学模拟和靶向诱变等方法，确定了这些配体的结合位点、结合方式以及驱动其对G蛋白和β-抑制蛋白通路产生独特且分化性调节效应的构象机制。我们的研究结果揭示了精确控制AT1R动态行为的新机制，这对以这一具有重要病理生理意义的受体家族为靶点的药物开发具有启示意义。
R.J.L.为霍华德·休斯医学研究所（HHMI）研究员。本研究部分获得美国国立卫生研究院资助（R.J.L.获Grant R01HL16037，H.A.R.获R01HL056687，R.O.D.获R01GM127359，W.J.K.获HL134608〔项目2〕，A.W.K.获HL16037-45S1）、圣犹达儿童研究医院GPCR协作研究联合体对R.J.L.的资助、德国研究基金会项目编号421152132子项目A03和项目编号514664767子项目B07对M.E.的资助，以及W.L.H.获Jules Stein冠名讲席资助。E.J.F.为Sarafan ChEM-H化学/生物学交叉界面培训项目成员，并获得NIH 5T32GM139791资助。
D.P.S.、A.M.和R.J.L.为Septerna Inc.的科学联合创始人。D.P.S.和A.M.为Septerna Inc.雇员。R.J.L.和R.O.D.为Septerna Inc.科学顾问。S.A.、D.P.S.、A.M.、R.O.D.和R.J.L.持有Septerna Inc.股份。H.A.R.和R.J.L.为Trevena Inc.的科学联合创始人。M.V.、E.O.、G.M.和J.K.M.为Amgen Research Copenhagen雇员。其他作者声明不存在竞争性利益。
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📄 原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.07.15.736838v1?rss=1
🏷️ 血管紧张素II 1型受体 GPCR别构调节 功能选择性 β-抑制蛋白偏向 冷冻电镜 药物发现