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复制压力是驱动癌细胞死亡的因素，但遗传和环境因素如何影响细胞耐受性仍不清楚。在此，我们鉴定出染色质支架蛋白 MEN1 的缺失是复制压力抗性的决定因素，并表明这一表型源于铁死亡的抑制。MEN1 缺陷细胞表现出 ACSL1 和 SLC7A11 表达降低，从而形成一种内在的铁死亡致敏状态。出人意料的是，这种脆弱性会被环境中的硒所掩盖；硒可不依赖于 SLC7A11 驱动 GPX4 上调。因此，MEN1 缺失建立了一种依赖硒的二元开关，在铁死亡高敏感性与抗性之间切换，并决定细胞对复制压力的响应。从机制上看，这一状态受一种依赖 H3.3 的转录程序调控，该程序将染色质重塑与脂质及氧化还原代谢联系起来。这些发现揭示，微量营养素的可获得性能够覆盖遗传编码的细胞死亡程序，并揭示了 MEN1 突变癌症中一种依赖情境的脆弱性。
simon.boulton{at}crick.ac.uk
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摘要
复制应激是驱动癌细胞死亡的因素，但遗传和环境因素如何影响细胞耐受性仍不清楚。在本研究中，我们鉴定出染色质支架蛋白 MEN1 的缺失是复制应激耐受性的决定因素，并表明这一表型源于铁死亡的抑制。MEN1 缺陷细胞表现出 ACSL1 和 SLC7A11 表达降低，从而形成一种内在的铁死亡致敏状态。出乎意料的是，这种脆弱性会被环境中的硒所掩盖；硒可不依赖于 SLC7A11 驱动 GPX4 上调。因此，MEN1 缺失建立了一种依赖硒的二元开关，在铁死亡高敏感性与耐受性之间转换，并决定细胞对复制应激的响应。从机制上看，这一状态受 H3.3 依赖的转录程序调控，该程序将染色质重塑与脂质代谢和氧化还原代谢联系起来。这些发现揭示，微量营养素的可获得性能够覆盖由遗传编码的细胞死亡程序，并揭示了 MEN1 突变癌症中的一种情境依赖性脆弱性。
利益冲突声明
A.I.、S.S.B. 和 S.J.B. 是专利 WO/2024/240908 的发明人，该专利涉及 ALT 阳性癌症的治疗和/或预防。S.J.B. 是 Artios Pharma Ltd 的联合创始人和股东，并且是 ALTX Therapeutics Ltd 的创始人兼首席科学官。所有其他作者声明不存在竞争性利益。
版权
本预印本的。 本文依据 CC-BY-NC-ND 4.0 国际许可协议 公开提供。
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发布于 2026 年 7 月 16 日。 下载 PDF 补充材料 电子邮件
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MEN1 缺陷建立了铁死亡中的一种依赖亚硒酸盐的二元开关
Ronnie Ren Jie Low， Nishita Parnandi， Aurora I Idilli， Ersa Gjelaj， Fernanda T Subtil， Sandra Segura-Bayona， James I MacRae， Simon J Boulton
bioRxiv 2026.07.16.738891； doi： https://doi.org/10.64898/2026.07.16.738891
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MEN1 缺陷建立了铁死亡中的一种依赖亚硒酸盐的二元开关
Ronnie Ren Jie Low， Nishita Parnandi， Aurora I Idilli， Ersa Gjelaj， Fernanda T Subtil， Sandra Segura-Bayona， James I MacRae， Simon J Boulton
bioRxiv 2026.07.16.738891； doi： https://doi.org/10.64898/2026.07.16.738891
📄 原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.07.16.738891v1?rss=1
🏷️ MEN1缺失 铁死亡 亚硒酸盐 复制压力 GPX4 H3.3转录调控