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Kv7.2通道中的功能获得性（GoF）变异与一类具有临床意义的神经发育障碍相关。尽管迄今已鉴定的大多数GoF替换影响的是电压感受结构域，但我们近期描述了位于面向细胞内的激活门（AG）中的三种突变，即G313S、A317T和L318V。电生理记录显示，这些变异可增加宏观电流密度并提高通道开放概率。与此一致，分子动力学（MD）模拟表明，这些变异通过破坏关闭状态AG的稳定性并增加中央腔（CC）的水合，阻碍通道完全关闭。然而，这种部分开放构象是否能够支持K^+通透，仍然是一个悬而未决的问题。在本研究中，我们结合长时间尺度全原子模拟和施加电场条件下的模拟，以评估这些突变相关AG状态在更长时间尺度上的稳定性及其功能相关性。 在新的轨迹中，这三种替换均一致地促使关闭的细胞内门转向一种扩张的、可被水分子进入的构象，并伴随CC水合程度增加。随后，我们通过在施加电场条件下模拟A317T通道，评估了这一部分开放状态的功能意义。该构象能够支持K^+易位，而关闭的WT孔道在所有测试电压下均保持不通透。当模拟从开放通道构象开始时，WT和A317T均可传导K^+离子，这表明该替换的主要作用是破坏细胞内门关闭状态的稳定性，而不是改变完全传导性的开放状态。 综合来看，这些数据表明，AG中的GoF变异可产生一种允许离子通透的中间门控构象，从而为突变诱导的孔道重塑与KCNQ2相关疾病中Kv7.2功能障碍之间提供了机制性联系。
Kv7.2门部分开放状态被功能获得性变异稳定的分子机制 | bioRxiv
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Kv7.2门部分开放状态被功能获得性变异稳定的分子机制
Agnese Roscioni， Giulio Alberini， Francesco Miceli， Fabio Benfenati， Maurizio Taglialatela， Luca Maragliano
doi： https://doi.org/10.64898/2026.07.15.738424
Agnese Roscioni 1 意大利安科纳60131，马尔凯理工大学生命与环境科学系；
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发表于 2026年7月16日。
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Kv7.2门部分开放状态被功能获得性变异稳定的分子机制
Agnese Roscioni， Giulio Alberini， Francesco Miceli， Fabio Benfenati， Maurizio Taglialatela， Luca Maragliano
bioRxiv 2026.07.15.738424； doi： https://doi.org/10.64898/2026.07.15.738424
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Kv7.2门部分开放状态被功能获得性变异稳定的分子机制
Agnese Roscioni， Giulio Alberini， Francesco Miceli， Fabio Benfenati， Maurizio Taglialatela， Luca Maragliano
bioRxiv 2026.07.15.738424； doi： https://doi.org/10.64898/2026.07.15.738424
📄 原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.07.15.738424v1?rss=1
🏷️ Kv7.2通道 功能获得性突变 离子通道门控 分子动力学模拟 KCNQ2相关疾病