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背景：小胶质细胞驱动阿尔茨海默病（AD）中的神经炎症，但目前尚无获批疗法靶向这一细胞区室。人类全基因组关联研究一致表明，先天免疫相关位点与AD风险有关，这确立了小胶质细胞转录程序作为具有治疗相关性但在药理学上尚未得到充分开发的靶点。 目的：我们旨在通过计算方法识别调控小胶质细胞状态转变的转录因子（TF），并提名在结构上具有可开发性的药物再利用候选物。 方法：我们将轨迹推断（PAGA）、伪批量DESeq2、pySCENIC基因调控网络（GRN）推断、CellChat以及对1,962种已获批化合物的虚拟筛选，应用于来自84名供体的236,002个小胶质细胞核（SEA-AD图谱）。 结果：在cisTarget v10基序约束下，IKZF1是唯一被保留的靶转录因子，其调控子活性在LateAD-DAM中达到峰值（伪时间 {rho} = +0.309），并在一个独立的bulk队列中得到重复验证（GSE95587；校正后P值 = .004）。CellChat鉴定出来自多种神经元亚型（主要为抑制性中间神经元）指向小胶质细胞的SLIT2[->]ROBO2为预测得分最高的通路。Tafamidis（[->]IRF8）和双氟尼柳（[->]PPARG）是虚拟筛选中的最佳命中；所有评估化合物均未达到预先设定的选择性阈值。 结论：IKZF1被优先确定为晚期疾病阶段小胶质细胞转录因子的候选者，并获得了包括独立bulk重复验证在内的六个趋同证据维度支持。Tafamidis和双氟尼柳是低置信度的药物再利用假设，仍需实验验证。
背景：小胶质细胞驱动阿尔茨海默病（AD）中的神经炎症，但目前尚无获批疗法以该细胞区室为靶点。人类全基因组关联研究一致表明，先天免疫相关位点与AD风险有关，从而确立了小胶质细胞转录程序作为具有治疗相关性但在药理学上尚未得到充分开发的靶点。
目的：我们旨在通过计算方法识别调控小胶质细胞状态转变的转录因子（TF），并提名在结构上具有可操作性的药物再利用候选物。
方法：我们将轨迹推断（PAGA）、伪批量DESeq2、pySCENIC基因调控网络（GRN）推断、CellChat，以及对1,962种已获批化合物的虚拟筛选，应用于来自84名供体的236,002个小胶质细胞细胞核（SEA-AD图谱）。
结果：在cisTarget v10基序约束下，IKZF1是唯一被保留的目标转录因子，其调控子活性在LateAD-DAM中达到峰值（伪时间ρ = +0.309），并在独立的批量队列中得到复现（GSE95587；校正后P值 = .004）。CellChat鉴定出来自多种神经元亚型（主要为抑制性中间神经元）至小胶质细胞的SLIT2→ROBO2为预测得分最高的通路。Tafamidis（→IRF8）和diflunisal（→PPARG）是虚拟筛选中的最佳命中；所有评估化合物均未达到预先设定的选择性阈值。
结论：IKZF1被优先确定为晚期疾病阶段小胶质细胞转录因子的候选者，获得了包括独立批量数据复现在内的六个趋同证据维度支持。Tafamidis和diflunisal是置信度较低的药物再利用假设，仍需实验验证。
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📄 原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.07.14.738463v1?rss=1
🏷️ 阿尔茨海默病 小胶质细胞 单细胞转录组 基因调控网络 IKZF1 神经炎症