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微生物组领域的一个关键目标，是从分类学关联转向关于微生物基因功能的机制性假说。然而，大多数将微生物组变化与特定基因联系起来的方法，都偏向于寻找标志基因，而其功能相关性的证据较弱。系统发育回归能够解决这一问题，并且此前已被应用于微生物流行率变化的研究；但许多环境（例如健康与疾病状态下的肠道）更多表现为丰度变化，而这会带来独特的统计学挑战。 我们表明，当系统发育回归应用于来自宏基因组的真实差异丰度数据时，会表现出反保守偏倚，提示假阳性被夸大。我们开发了一种替代性的非参数方法，称为“稳健置换检验（robust permutration）”，该方法专门针对差异丰度数据而设计；并在对宏基因组数据进行的逼真模拟中，将其性能与系统发育回归以及其他几种系统发育比较方法进行了评估。结果表明，稳健置换检验是在能够适当控制假阳性率的前提下，统计效能最强的方法。 我们进一步将稳健置换检验应用于一项关于肝硬化的人类病例-对照研究，结果揭示，疾病状态下Lachnospiraceae的丰度与一种此前尚未表征的铁-硫转录因子相关；该转录因子编码于丁酰辅酶A氧化还原酶系统同源基因附近，而该系统是近期发现的一种用于氧解毒的系统。这表明，稳健且灵敏的系统发育方法能够直接基于宏基因组病例-对照数据，推动新的分子机制假说的提出。
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摘要 微生物组领域的一个关键目标，是从分类学关联转向关于微生物基因功能的机制性假设。然而，大多数将微生物组变化与特定基因联系起来的方法都偏向于发现标记基因，而对其功能相关性的证据较弱。系统发育回归可以解决这一问题，并且此前已被用于分析微生物流行率的变化，但许多环境（例如健康与疾病状态下的肠道）更多地表现为丰度变化，这带来了独特的统计学挑战。我们表明，当系统发育回归应用于来自宏基因组的真实差异丰度数据时，会表现出反保守偏倚，意味着假阳性膨胀。我们开发了一种替代性的非参数方法，称为“稳健置换”（robust permutration），该方法专门针对差异丰度数据而设计，并在宏基因组数据的现实模拟中，将其性能与系统发育回归以及其他几种系统发育比较方法进行了评估。结果表明，稳健置换是在恰当控制假阳性率的同时检验效能最强的方法。我们进一步将稳健置换应用于一项关于肝硬化的人类病例-对照研究，结果揭示， Lachnospiraceae 在疾病中的丰度与一种此前未被表征的铁-硫转录因子有关，该因子编码于丁酰辅酶A氧化还原酶系统同源基因附近，而该系统是近期发现的一种用于氧解毒的系统。这表明，稳健且灵敏的系统发育方法能够直接从宏基因组病例-对照数据中生成新的分子层面假设。
利益冲突声明 已声明资助信息 美国国立卫生研究院， https://ror.org/01cwqze88 ，R35GM151155 俄亥俄州立大学
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bioRxiv 2026.07.15.738679； doi： https://doi.org/10.64898/2026.07.15.738679
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一种稳健而灵敏的系统发育方法可实现基因层面的宏基因组分析 Nghi Tran ， Kathryn Kananen ， Patrick H Bradley
bioRxiv 2026.07.15.738679； doi： https://doi.org/10.64898/2026.07.15.738679
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