患者来源视网膜色素上皮中显性卵黄样黄斑营养不良的等位基因特异性校正

由BEST1变异导致的常染色体显性Best卵黄样黄斑营养不良（BVMD）的特征是黄斑区视网膜色素上皮（RPE）功能障碍以及继发性的光感受器退行性变。目前，BVMD尚无获批治疗方法，这可能部分归因于人们担忧其是否能够通过基因增强治疗得到充分治疗。在本研究中，我们评估了是否可以通过碱基编辑纠正致病性的显性BEST1等位基因。我们鉴定出一例携带可能致病的BEST1 c.851A>G（p. Tyr284Cys）变异的患者，该变异适用于胞嘧啶碱基编辑。在建立患者来源的诱导多能干细胞（iPSCs）后，我们纠正了iPSCs中的致病变异，从而获得了具有相同遗传背景的已校正iPSCs。随后，我们采用双腺相关病毒（AAV）分体内含肽系统，将CRISPR相关蛋白9胞嘧啶碱基编辑器（SpCas9-CBE）递送至BEST1 c.851A>G突变型RPE单层，并实现了对致病等位基因的编辑，最高效率为13.42 +/- 3.64%（均值 +/- 标准差）。经校正的iPSC来源RPE使单层形态恢复正常，改善了屏障完整性，减少了细胞死亡，并恢复了RPE特异性转录组。综上，这些结果表明，在显性遗传性视网膜疾病中实现等位基因特异性碱基编辑方面已取得进展。

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患者来源视网膜色素上皮中显性卵黄样最佳黄斑营养不良的等位基因特异性校正

Sushma Kalmodia，Jennifer G Aparicio，Kayla Stepanian，Assaf Beck，Andrew Salas，Narine Harutyunyan，Patricia Galvan，Jinlun Bai，Maya Hayun，Meng Li，G. Esteban Fernandez，Mark W Reid，Ryan J Schmidt，Catherine Argyriou，David Cobrinik，Aaron Nagiel

doi： https://doi.org/10.64898/2026.07.09.737567

Sushma Kalmodia 1 CHLA； 在 Google Scholar 上查找该作者 在 PubMed 上查找该作者 在本站搜索该作者

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Catherine Argyriou 2 洛杉矶儿童医院萨班研究所； 在 Google Scholar 上查找该作者 在 PubMed 上查找该作者 在本站搜索该作者

David Cobrinik 3 南加州大学； 在 Google Scholar 上查找该作者 在 PubMed 上查找该作者 在本站搜索该作者 David Cobrinik 的 ORCID 记录

Aaron Nagiel 4 CHLA/USC 在 Google Scholar 上查找该作者 在 PubMed 上查找该作者 在本站搜索该作者 Aaron Nagiel 的 ORCID 记录

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摘要

由 BEST1 变异引起的常染色体显性卵黄样最佳黄斑营养不良（BVMD）以黄斑区视网膜色素上皮（RPE）功能障碍及继发性光感受器变性为特征。目前尚无针对 BVMD 的获批治疗方法，这可能部分归因于人们担忧其是否能够通过基因增补得到充分治疗。在本研究中，我们评估了是否可通过碱基编辑校正显性致病性 BEST1 等位基因。我们鉴定出一名携带可能致病性 BEST1 c.851A>G（p.Tyr284Cys）变异的患者，该变异适用于胞嘧啶碱基编辑。在建立患者来源的诱导多能干细胞（iPSC）后，我们在 iPSC 中校正了该致病变异，从而获得了具有相同遗传背景的校正后 iPSC。随后，我们采用双腺相关病毒（AAV）分体内含肽系统，将 CRISPR 相关蛋白 9 胞嘧啶碱基编辑器（SpCas9-CBE）递送至 BEST1 c.851A>G 突变的 RPE 单层中，并实现了对致病等位基因的编辑，最高效率为 13.42 +/- 3.64%（均值 +/- 标准差）。校正后的 iPSC 来源 RPE 使单层外观恢复正常，改善了屏障完整性，减少了细胞死亡，并恢复了 RPE 特异性转录组。综上，这些结果表明，在显性遗传性视网膜疾病中实现等位基因特异性碱基编辑方面已取得进展。

利益冲突声明

A.N. 担任 AAVantgarde、Alia Tx、Astellas、Opus Genetics、Beacon、Biogen、Blackstone、Blue Gen Therapeutics Foundation、BlueRock Therapeutics、Cellio、Epicrispr、Eyebiotech、Immuneering、Novartis、Sunregen、Ultragenyx 和 Vida Ventures 的顾问；接受过来自 Atsena、Johnson & Johnson、Spark、Opus Genetics、BlueRock 和 AAVantgarde 的资助或合同；持有“用于治疗视网膜变性的 Lats 激酶抑制剂”的待审专利；持有 Cellio 和 Raresight 的股票或股票期权。其他作者声明无相关利益。

已声明的资助信息

Research to Prevent Blindness， https://ror.org/04drjs621 Las Madrinas 实验治疗学捐赠基金 Knights Templar Eye Foundation， https://ror.org/03mq5pg65 California Institute for Regenerative Medicine， https://ror.org/033m8b439 ，EDUC4-12802

版权

本预印本的。 保留所有权利。未经许可不得再利用。

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发表于 2026 年 7 月 15 日。 下载 PDF 补充材料 电子邮件

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Sushma Kalmodia，Jennifer G Aparicio，Kayla Stepanian，Assaf Beck，Andrew Salas，Narine Harutyunyan，Patricia Galvan，Jinlun Bai，Maya Hayun，Meng Li，G. Esteban Fernandez，Mark W Reid，Ryan J Schmidt，Catherine Argyriou，David Cobrinik，Aaron Nagiel

bioRxiv 2026.07.09.737567； doi： https://doi.org/10.64898/2026.07.09.737567

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Sushma Kalmodia，Jennifer G Aparicio，Kayla Stepanian，Assaf Beck，Andrew Salas，Narine Harutyunyan，Patricia Galvan，Jinlun Bai，Maya Hayun，Meng Li，G. Esteban Fernandez，Mark W Reid，Ryan J Schmidt，Catherine Argyriou，David Cobrinik，Aaron Nagiel

bioRxiv 2026.07.09.737567； doi： https://doi.org/10.64898/2026.07.09.737567

📄 原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.07.09.737567v1?rss=1

🏷️ 碱基编辑 BEST1突变 视网膜色素上皮 iPSC疾病模型 AAV递送