IL-34-IGF-1炎症轴驱动KRAS突变型肺癌进展|||北京沫之东生物技术有限公司

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巨噬细胞是来源于胚胎或成年期的先天免疫细胞，在组织稳态维持、疾病监视和创伤修复中发挥组织特异性作用，同时也可能被肿瘤劫持以促进肿瘤生长和扩散（1-11）。理解巨噬细胞不同亚群在肺肿瘤起始与进展中的具体作用，可能有助于为这一致死性疾病开发新的治疗策略。在此，我们表明，肺上皮中的 KRASG12D 突变可驱动来源于胚胎、驻留于肺泡的巨噬细胞增殖，而这些巨噬细胞随后促进肿瘤细胞增殖并保护其免于发生铁死亡，从而导致肿瘤进展。利用携带突变 KRASG12D 的非小细胞肺癌基因工程小鼠模型（12,13），我们发现肺泡巨噬细胞通过增殖在肿瘤细胞分泌的 IL-34 的刺激下发生积聚，这一过程重现了晚期胚胎肺发育中观察到的事件。反过来，肿瘤相关肺泡巨噬细胞又驱动依赖于 IGF-1 的肿瘤细胞增殖。中和或敲除 IL-34 可抑制 IGF-1 表达，降低巨噬细胞和肿瘤细胞的增殖，并抑制肿瘤进展。在 KRASG12D/V 肺腺癌及其他实体瘤中，IL34 和 IGF1 的高表达均与较差生存率相关，这表明驻留巨噬细胞与肿瘤细胞之间的双向增殖信号传导可驱动人类肺肿瘤进展。这些研究确定了驻留巨噬细胞—肿瘤细胞相互作用是肺癌治疗中的关键干预靶点。

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摘要

巨噬细胞是来源于胚胎期或成体期的先天免疫细胞，在组织稳态维持、疾病监视和创伤修复中发挥组织特异性作用，同时也可被劫持以促进肿瘤生长与扩散（1–11）。理解巨噬细胞不同亚群在肺肿瘤起始和进展中的具体作用，可能有助于为这一致死性疾病开发新的治疗策略。在此，我们表明，肺上皮中的 KRASG12D 突变可驱动常驻的、胚胎来源的肺泡巨噬细胞增殖，而这些细胞随后促进肿瘤细胞增殖并保护其免于铁死亡，从而导致肿瘤进展。利用携带突变 KRASG12D 的非小细胞肺癌基因工程小鼠模型（12,13），我们发现，肺泡巨噬细胞通过增殖而积累，这一过程是对肿瘤细胞分泌的 IL-34 的响应，并重现了晚期胚胎肺发育中观察到的事件。反过来，肿瘤相关肺泡巨噬细胞驱动依赖 IGF-1 的肿瘤细胞增殖。中和或敲除 IL-34 可抑制 IGF-1 表达，降低巨噬细胞和肿瘤细胞增殖，并抑制肿瘤进展。在 KRASG12D/V 肺腺癌及其他实体瘤中，IL34 和 IGF1 的高表达与较差生存相关，这表明常驻巨噬细胞与肿瘤细胞之间的双向增殖性信号传导可驱动人类肺肿瘤进展。这些研究确定了常驻巨噬细胞—肿瘤细胞相互作用是肺癌治疗中的关键拦截靶点。

利益冲突声明

J.A.V. 是 Javelin Biomedicine 的创始人，并持有 AlphaBeta Therapeutics 和 EMT Biosciences 的股份。其他作者声明不存在竞争性利益。

已声明的资助信息

美国国家癌症研究所， https://ror.org/040gcmg81 R01CA167426

版权

发布于 2026 年 7 月 15 日。

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