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直肠癌通常采用新辅助放化疗（CRT）进行治疗，但85%的患者未能达到病理学完全缓解。为鉴定决定CRT应答的分子因素，我们对2,769个患者来源类器官培养体系在接受CRT、癌症相关成纤维细胞（CAF）以及信号重编程药物处理后的单细胞信号传导、DNA损伤、细胞周期、凋亡和细胞命运应答进行了分析。我们发现，CRT应答由干细胞命运决定。CRT在同基因的增殖性（proCSC）和再生性（revCSC）结肠干细胞中诱导了相当程度的DNA损伤，但proCSC保留损伤并死亡，而revCSC则消解损伤并持续存活。CRT和CAF均可驱动proCSC转变为共同的治疗耐受性revCSC命运，而高水平revCSC可预测患者较差的生存结局。通过药理学方式限制干细胞可塑性可提高CRT敏感性，而肿瘤阵列组装体空间扰动技术（SPARTA）证实，在人源基质-肿瘤模型中抑制YAP/TEAD可改善化疗应答。这些结果表明，最终决定标准治疗放化疗应答的是癌细胞命运，而非基因毒性损伤本身。
直肠癌通常采用新辅助放化疗（CRT）进行治疗，然而85%的患者并未达到病理学完全缓解。为鉴定决定CRT应答的分子因素，我们对2,769个患者来源的类器官培养物在接受CRT、癌相关成纤维细胞（CAF）以及信号重编程试剂处理后的单细胞信号传导、DNA损伤、细胞周期、凋亡及细胞命运应答进行了分析。我们发现，CRT应答由干细胞命运决定。CRT在同基因的增殖性（proCSC）与复苏型（revCSC）结肠干细胞中触发程度相当的DNA损伤，但proCSC保留损伤并死亡，而revCSC则能够修复损伤并持续存活。CRT和CAF均可驱动proCSC转变为一种共同的、治疗耐受性的revCSC命运，而revCSC水平高可预测患者更差的生存结局。通过药理学手段限制干细胞可塑性可提高CRT敏感性，而肿瘤阵列组装体空间扰动（SPARTA）证实，在人源基质-肿瘤模型中，抑制YAP/TEAD可改善化疗应答。这些结果提示，最终决定标准治疗放化疗应答的，是癌细胞命运，而非基因毒性损伤本身。
B.V.为iOnctura（瑞士日内瓦）和Apikal Therapeutics（法国巴黎）的顾问，持有Open Orphan和Poolbeg Pharma（爱尔兰都柏林）的股份，并担任S&B Scientific董事。C.S.D.R.获得阿斯利康、葛兰素史克、Varian Medical Systems和Intuitive Surgical的资金支持，并担任由葛兰素史克和阿斯利康资助的直肠癌临床试验首席研究者。
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📄 原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.07.15.736775v1?rss=1
🏷️ 直肠癌 放化疗应答 上皮干细胞命运 治疗耐受 YAP/TEAD抑制