肠道微生物组来源的叶酸代谢物抑制结直肠癌进展

肠道微生物群通过分泌小分子代谢物影响结直肠癌（CRC）的进展。尽管已有大量研究表明多种微生物产物可促进CRC发生发展，但机体内源性的保护机制仍在很大程度上缺乏明确表征。借助叶酸代谢组学平台，我们证明健康肠道微生物群能够产生亚叶酸（folinic acid，FA），这是一种已知的化疗佐剂，也称为甲酰四氢叶酸钙（leucovorin）。这种来源于微生物的亚叶酸在结肠炎相关CRC小鼠模型中随疾病进展而逐渐耗竭，并且在人类临床宏基因组队列中也随着疾病严重程度加重而减少。 在机制上，亚叶酸作为一种信号分子，能够直接结合并抑制细胞内蛋白酶calpain-2。该相互作用可稳定上皮细胞E-cadherin蛋白的表达，并抑制驱动转移的CRC上皮-间质转化。通过基因方式操控肠道微生物对FA的产生，即使在慢性炎症存在的情况下，也足以在体内调节CRC进程。本研究重新定义了亚叶酸的作用：它不仅是化疗增效剂，更是一种内源性微生物代谢物，能够主动抑制CRC进展。

肠道微生物群主要通过分泌小分子代谢物影响结直肠癌（CRC）的进展。尽管已有大量研究表明多种微生物产物可促进CRC发生发展，但内源性保护机制在很大程度上仍未得到充分表征。利用叶酸代谢组学平台，我们证明健康肠道微生物群可产生甲酰四氢叶酸（folinic acid，FA），这是一种已知的化疗辅助药物，亦称亚叶酸（leucovorin）。这种来源于微生物的甲酰四氢叶酸在结肠炎相关CRC小鼠模型中随疾病进展而逐渐耗竭，并且在人类临床宏基因组学队列中也随着疾病严重程度加重而减少。机制上，甲酰四氢叶酸作为一种信号分子，能够直接结合并抑制细胞内蛋白酶calpain-2。这种相互作用可稳定上皮细胞E-cadherin蛋白表达，并抑制驱动转移的CRC上皮—间质转化。通过基因手段操纵肠道微生物对FA的产生，即使在慢性炎症存在的情况下，也足以在体内调控CRC。本研究重新定义了甲酰四氢叶酸的作用，将其从一种化疗增效剂转变为一种可主动抑制CRC进展的内源性微生物代谢物。

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🏷️ 肠道微生物组 亚叶酸 结直肠癌 叶酸代谢 上皮-间质转化 calpain-2